Zollinger-Ellison Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Zollinger-Ellison sendromu (ZES), bir tümörün (gastrinoma) veya mide tarafından asit üretimini uyaran bir hormon olan aşırı düzeyde gastrin salgılayan tümörlerin gelişmesiyle karakterize edilir. Etkilenen birçok kişi, kanserli (malign) olma potansiyeline sahip olduğu düşünülen çoklu gastrinomalar geliştirir. Çoğu hastada, tümörler pankreasta ve/veya ince bağırsağın üst bölgesinde (duodenum) ortaya çıkar.
Haber Merkezi / Aşırı asit üretimi (gastrik asit hipersekresyonu) nedeniyle, ZES’li kişilerde mide, duodenum ve/veya sindirim sisteminin diğer bölgelerinde peptik ülser gelişebilir. Peptik ülserler, astarın mide asidi ve sindirim sıvıları tarafından aşındığı sindirim sistemi içindeki yaralar veya ham bölgelerdir. ZES ile ilişkili semptomlar ve bulgular arasında hafif ila şiddetli karın ağrısı; ishal; dışkıda artan yağ miktarı (steatore); ve/veya diğer anormallikler. Etkilenen bireylerin çoğunda, ZES bilinmeyen nedenlerle rastgele (ara sıra) gelişiyor gibi görünmektedir. Hastaların yaklaşık yüzde 25’inde ZES, çoklu endokrin neoplazi tip 1 (MEN-1) olarak bilinen genetik bir sendromla bağlantılı olarak ortaya çıkar. Tüm tümörlerin malignite potansiyeline sahip olduğu kabul edilir. Prognoz, tümörün boyutu ve uzak metastaz varlığı ile ilişkilidir.
Belirtileri ve semptomları
ZES, anormal derecede artmış asit üretimi (gastrik hipersekresyon), kanda aşırı yüksek gastrin seviyeleri (hipergastrinemi) ve gastrin üreten tümörler (gastrinomalar) nedeniyle mide veya ince bağırsağın üst bölgesinin (duodenum) ülserasyonu ile karakterizedir. . Çoğu hastada, gastrinomlar duodenum duvarında veya pankreasta ortaya çıkar. Pankreas, sindirim ve endokrin sistemlerinin bir parçası olarak işlev gören bir bezdir. Bazı pankreas hücreleri (ekzokrin hücreler) sindirim sıvısını kanallara salgılarken, diğer pankreas hücrelerinin kümeleri (“adacık hücreleri” olarak bilinen pankreas endokrin hücreleri) belirli hormonları doğrudan kan dolaşımına salgılar.
ZES ile ilişkili gastrinomaların malign potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir. Kanıtlar, küçük bir yüzde hızla invaziv olabilse de, bu malignitelerin genellikle yavaş büyüdüğünü göstermektedir. Maligniteler en sık bölgesel lenf düğümlerine ve karaciğere yayılır. Malign tümör büyümesi ve metastatik hastalık potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir.
ZES’li bireylerde aşırı asit salgılanması mide, on iki parmak bağırsağı veya sindirim sisteminin diğer bölgelerini (peptik ülserler) aşındırabilir. Etkilenen bireylerin çoğu, midede veya duodenumun üst bölgesinde tek veya daha az yaygın olarak çoklu ülserlere sahiptir. Birden fazla ülseri olanlarda ülserasyon, alt duodenuma veya ince bağırsağın orta bölgesine (jejunum) kadar uzanabilir. Özellikle erken hastalık sırasında, ZES ile ilişkili ülser semptomları, diğer nedenlere bağlı peptik ülseri olanlarda görülenlere sıklıkla benzerdir. Bu tür semptomlar, karın bölgesinde “kemiren” veya yakıcı bir ağrı, yemek borusu iltihabı (özofajit), iştah değişiklikleri, mide bulantısı, kusma, kilo kaybı ve/veya diğer anormallikleri içerebilir.
Bununla birlikte, bazı hastalarda peptik ülserlerle ilişkili semptomlar daha şiddetli, kalıcı ve ilerleyici olabilir ve kanama, perforasyon veya bağırsak tıkanıklığı gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlarla ilişkili olabilir. Peptik ülserlerden kanama, kanın kusmasına ve/veya dışkıda kan geçişine neden olabilir. Bazı hastalarda ülserler sindirim sisteminin duvarına nüfuz ederek karın boşluğunda anormal bir açıklık (perforasyon) oluşturabilir. İlişkili semptomlar, karın bölgesinde şiddetli, kalıcı, delici ağrı; karın astarının iltihaplanması (peritonit); ve/veya diğer semptom ve bulgular. Ek olarak, kronik ülserasyondan kaynaklanan iltihaplanma ve yara izi, mideden duodenuma giden yolu daraltabilir (pilor stenozu), tıkanıklığa, erken tokluk hissine, iştahsızlık, ağrı, kusma ve/veya ilişkili diğer anormallikler. Bu tür komplikasyonlar, acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumlar olarak kabul edilir.
ZES’li bazı kişilerde ishal ilk semptom olabilir. Sindirim sistemindeki aşırı asit seviyeleri de dışkıda (steatore) yağ miktarının artmasına neden olabilir.
Nedenleri
ZES’li çoğu bireyde, durum bilinmeyen nedenlerle (ara sıra) kendiliğinden ortaya çıkıyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 25’inde ZES, çoklu endokrin neoplazi tip 1 (MEN-1) olarak bilinen genetik sendromla bağlantılı olarak ortaya çıkar. Çoğu hastada MEN-1, otozomal dominant bir genetik durum olarak kalıtılır.
Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyası gerektiğinde ortaya çıkar. Çalışmayan gen, her iki ebeveynden de miras alınabilir veya etkilenen bireyde mutasyona uğramış (değişmiş) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen bir ebeveynden bir yavruya geçme riski her gebelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
MEN-1 için bir hastalık genine sahip çoğu birey, bozuklukla ilişkili semptomlar ve bulgular geliştirecektir (yüksek penetrasyon). Bununla birlikte, ortaya çıkan özellikler, aralık ve ciddiyet bakımından vakadan vakaya büyük ölçüde değişebilir (değişken ifade).
MEN-1, MEN1 genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır . MEN1 geni , tümör gelişimini önlemede (tümör baskılayıcı) bir rol oynadığı görülen bir proteinin (“menin” olarak adlandırılır) üretimini düzenler.
Teşhisi
ZES tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta öyküsüne ve belirli laboratuvar çalışmaları ve gelişmiş görüntüleme teknikleri dahil olmak üzere özel testlere dayanır. ZES, belirli standart ülser tedavilerine dirençli ve/veya olağandışı bölgelerde (örn.
ZES şüphesi olan bireylerde tanısal çalışmalar, artan gastrin düzeylerini saptamak için kan testini ve artan asit düzeylerini saptamak için mide suyu örneklerinin değerlendirilmesini içerebilir. Bazı hastalarda, ZES’in doğrulanmasına yardımcı olmak için ek laboratuvar testleri de yapılabilir. Bu tür testler, intravenöz kalsiyum infüzyonundan önce ve sonra kanın (serum) sıvı kısmındaki gastrin düzeylerinin ölçülmesini; Sindirim hormonu sekretin enjeksiyonu veya standart bir öğünle beslenme. MEN-1’i doğrulamak veya dışlamak için ek laboratuvar çalışmaları da yapılabilir.
ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), ZES ile ilişkili gastrinoma tanısında kullanılmak üzere sentetik domuz sekretin kullanımını onayladı. Bu biyolojik, ChiRhoClin, Inc. tarafından üretilmiştir.
Tedavisi
Cerrahi Tedavi
Mümkün olduğunda (örneğin, tek bir tümörün metastazına dair bir kanıt yoksa), gastrinomanın cerrahi olarak tamamen çıkarılması, ZES için en uygun tedavi olarak kabul edilebilir. Kanıtlar, ZES’li bireylerin yaklaşık yüzde 20 ila 30’unda gastrinomun tamamen ve küratif olarak çıkarılmasının mümkün olduğunu göstermektedir.
Gastrinomu lokalize etmek ve karakterize etmek ve metastatik hastalığı dışlamak için ameliyattan önce çeşitli gelişmiş görüntüleme teknikleri kullanılabilir (örn. endoskopik ultrason, nükleer tıp çalışmaları, abdominal ultrasonlar, bilgisayarlı tomografi [BT] taraması, abdominal anjiyografi). Görüntülemedeki son gelişmeler, ZES’e neden olanlar da dahil olmak üzere nöroendokrin tümörlerin lokalizasyonu için somatostatin sintigrafisinin yerini alan 68G Ga-Dotatat PET CT’ye yol açmıştır. Bu testin duyarlılığı ve özgüllüğü yüksektir. Gastrinomlar yavaş büyür ve bu nedenle 18F-FDG PET/CT ilk değerlendirme için yaygın olarak kullanılmaz.
Gastrinoma’nın başlangıç evrelerindeki yavaş metabolik aktivitesi nedeniyle, tipik olarak 18F-FDG PET/CT’ye hevesli değillerdir. FDG PET/CT’nin aksine, 68Ga-Dotatat PET, nöroendokrin tümörler önemli sayıda somatostatin 2 reseptörü eksprese ettiğinden yüksek bir alım sergiler. Ek olarak, bazı hastalarda, cerrahi eksplorasyon sırasında tümörlerin lokalizasyonuna ve olası çıkarılmasına yardımcı olmak için belirli görüntüleme teknikleri (örn. intraoperatif endoskopik transillüminasyon veya ultrason) kullanılabilir. Son çalışmalar, intraoperatif lokalizasyonun, indosiyanin yeşili (ICG) 0.1 mg/kg’ın intravenöz uygulanmasıyla ve pankreas ve duodenumun yakın kızılötesi floresan görselleştirme ile enjeksiyon muayenesinden sonraki bir dakika içinde kolaylaştırılabileceğini göstermiştir. intraoperatif endoskopik transillüminasyon veya ultrason), tümörlerin lokalizasyonuna ve olası çıkarılmasına yardımcı olmak için cerrahi eksplorasyon sırasında kullanılabilir.
Son çalışmalar, intraoperatif lokalizasyonun, indosiyanin yeşili (ICG) 0.1 mg/kg’ın intravenöz uygulanmasıyla ve pankreas ve duodenumun yakın kızılötesi floresan görselleştirme ile enjeksiyon muayenesinden sonraki bir dakika içinde kolaylaştırılabileceğini göstermiştir. intraoperatif endoskopik transillüminasyon veya ultrason), tümörlerin lokalizasyonuna ve olası çıkarılmasına yardımcı olmak için cerrahi eksplorasyon sırasında kullanılabilir. Son çalışmalar, intraoperatif lokalizasyonun, indosiyanin yeşili (ICG) 0.1 mg/kg’ın intravenöz uygulanmasıyla ve pankreas ve duodenumun yakın kızılötesi floresan görselleştirme ile enjeksiyon muayenesinden sonraki bir dakika içinde kolaylaştırılabileceğini göstermiştir.
Gastrinomu potansiyel olarak iyileştirdiği gösterilen tek tedavi cerrahidir. Sporadik gastrinomanın biyokimyasal iyileşmesi hastaların %30 ila %50’sinde rapor edilmiştir. Bununla birlikte, hastaların yaklaşık üçte birinde nüks belgelenmiştir. Ortalama nüks süresi 5 ila 10 yıldır. Biyokimyasal iyileşme sağlanmasından bağımsız olarak, tüm tümörlerin tam rezeksiyonu, iyileştirilmiş sağkalım ile ilişkilidir. Sporadik gastrinomanın tam rezeksiyonu olan hastalarda 10 yıllık hastalığa özgü sağkalım %85 iken, eksik rezeksiyon olan hastalarda %40 ve hiç rezeksiyon olmayanlarda %25’tir.
Bazı çalışmalarda, MEN-1 hastaları küratif amaçla opere edilmiş, hastaların sadece %6’sında kür elde edilmiştir. Bununla birlikte, tam rezeksiyonlu MEN-1’de gastrinoma ile 10 yıllık sağkalım %90 iken, R2 rezeksiyonu olan veya rezeksiyonu olmayan hastalarda sadece %45’ti. Eksik rezeksiyonlar sağkalımı artırmadığından, yaygın metastatik hastalığı veya tam rezeksiyonu engelleyen loko-bölgesel yayılımı olan MEN-1 hastalarına cerrahi rezeksiyondan çok az fayda sağlanır ve bu hastalara tipik olarak cerrahi önerilmez.
Pankreas gastrinoma sağkalımı, diğer pankreatik nöroendokrin tümörler (PNET’ler) ile karşılaştırıldığında iyidir. Histolojik alt tipler arasında cinsiyet ve yaş, tümör boyutu, derecesi, yeri ve evresi açısından önemli farklılıklar olduğu bildirilmiştir. İnsülinomalar için medyan hayatta kalma süresi 12.7 yıldı; gastrinomlar, 10.2 yıl; glukagonomlar, 7.7 yıl; VIPomalar, 7.9 yıl; ve karışık tümörler, 3.4 yıl. Çok değişkenli analiz, histoloji (insülinoma, gastrinoma ve VIPoma; p = .009), uzak metastaz yokluğu (p = .002), yaş < 50 (p = .001), cerrahi girişim (p = .001) olduğunu göstermiştir. ve evre I/II hastalığı (p = .011) uzamış sağkalım ile ilişkiliydi. Nadiren, diğer tedavilerin etkisiz olduğu ciddi vakalarda, midenin cerrahi olarak çıkarılması (gastrektomi) düşünülebilir.
İlaçlar
İlk tedavi genellikle omeprazol gibi proton pompası inhibitörleri adı verilen bazı ilaçların kullanımını içerir. Bu tür ilaçlar mide asidi üretimini azaltabilir, semptomları hafifletebilir ve ülser iyileşmesini hızlandırabilir. Bazı hastalarda, simetidin veya ranitidin gibi H2 blokerleri adı verilen başka bir tür asit baskılayıcı ilaç da kullanılabilir.
2006 yılında FDA, ZES’li hastalarda asit hipersekresyonunun yönetimi için AstraZeneca’nın proton pompası inhibitörü Nexium’u onayladı.
FDA, ZES’li bireylerin uzun süreli tedavisi için Protonix (pantoprazol sodyum) adı verilen gecikmeli salımlı tabletler biçimindeki bir proton pompası inhibitörünü onayladı. Protonix, Amerika Birleşik Devletleri’nde Wyeth Pharmaceuticals tarafından pazarlanmaktadır.
Yukarıda tartışılan ilaçların etkinliği nedeniyle, ülserlerle ilişkili ciddi komplikasyonlar sıklıkla önlenebilir. Bununla birlikte, etkilenen bazı kişiler, bu tür komplikasyonlar (örneğin, perforasyon veya tıkanıklık) gelişene kadar teşhis edilmeden kalabilir. Bu komplikasyonlar, potansiyel olarak ameliyat da dahil olmak üzere acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumlar olarak kabul edilir.
Agresif invaziv gastrinomlu bazı etkilenen bireylerde önerilen tedavi, tümör kütlesini ve kan gastrin seviyelerini azaltmaya yardımcı olmak için bazı antikanser ilaçların (kemoterapi) kullanımını içerebilir.
Metastatik hastalığın tedavisi
Pankreas ve duodenumun malign gastrinoması olan hastalarda karaciğer metastazları nadiren görülmez. Bu durumlarda, cerrahın multidisipliner bir ekiple işbirliği içinde çalışması esastır.
Semptomatik hastalıkla başvuran, yalnızca karaciğeri rezeke edilemeyen veya karaciğer baskın metastazları olan hastalarda karaciğere yönelik tedavi, >%25 karaciğer yükü olanlarda faydalıdır. Transarteriyel kemoembolizasyon (TACE), radyonüklid yüklü küreler (Yittrium-90) veya lokal ablatif tedavi (radyofrekans veya mikrodalga ablasyon), karaciğere yönelik etkili tedavilerdir. Bu modaliteler hastayı iyileştirmez, ancak karaciğer metastazlarının etkili sitoredüksiyonunu sağlayabilir, metastatik hastalığa atfedilebilen semptomları hafifletebilir ve muhtemelen sağkalımı uzatabilir. Bununla birlikte, bu tedaviler birbirleriyle veya en iyi destekleyici bakımla karşılaştırılmamıştır. Bu nedenle, bu hastalara en iyi şekilde multidisipliner bir ekip bağlamında ve belki de bir klinik araştırma çerçevesinde hizmet verilir.
Sistemik tedaviler/sitotoksik kemoterapi
Doksorubisin, streptozosin, 5-fluorourasil (5-FU), temozolomid ve dakarbazin dahil olmak üzere kemoterapötik ilaçların kullanıldığı Denemeler, PNET’lerde sitotoksik etkiler oluşturmuştur. Bu çalışmalarda tedavi edilen sınırlı sayıda gastrinoma hastası olmuştur.
Kapesitabin ve temozolomidin, 18 aylık medyan progresyonsuz sağkalım ile hastaların %70’inde radyografik bir yanıt gösterdiği küçük bir çalışmada PNET’lerde yüksek ve kalıcı bir yanıta sahip olduğu gösterilmiştir. Bu radyografik yanıt göz önüne alındığında, bu rejim neoadjuvan ortamda da rapor edilmiştir. Gastrinoma özgü yanıt oranları bildirilmemiştir.
Hedefe yönelik tedavi
Everolimus ve sunitinib, ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörler için FDA onaylı tedavilerdir. Memeli rapamisin hedefinin (mTor) oral bir inhibitörü olan everolimus’un randomize kontrollü bir denemesi, progresyonsuz sağkalımda 4,6 aydan 11,0 aya bir artış gösterdi. Çok hedefli bir tirozin kinaz inhibitörü olan Sunitinib’in de, metastatik rezeke edilemeyen hastalığı olan hastalarda progresyonsuz sağkalımı 5.5 aydan 11.4 aya ve genel sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir.
Somatostatin analogları
Hem oktreotidin hem de l uzun etkili oktreotidin (LAR) progresyonsuz sağkalımı uzattığı gösterilmiştir, ancak genel sağkalım önemli ölçüde artmamıştır. Bu ilaçların, fonksiyonel tümörlerle ilişkili semptomları hafifletmenin yanı sıra tümör büyümesini stabilize ettiği düşünülmektedir.
Peptid reseptörü radyonüklid tedavisi (PRRT), 2017 yılında FDA tarafından nöroendokrin tümörlerin tedavisi için onaylanmıştır. PRRT, oktreotidi az miktarda radyoaktif malzeme ile birleştirerek bir radyopeptid oluşturan moleküler bir terapidir. Bu daha sonra kan dolaşımına enjekte edilir. NETTER-1 çalışması, büyük bir faz III randomize klinik deney, lutesyum 177 (177Lu) dotatat’ın, LAR’a kıyasla medyan 33 aylık progresyonsuz sağkalımı iyileştirdiğini gösterdi. ZES’li bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
