Tetrahidrobiopterin Eksikliği Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey
Tetrahidrobiopterin (BH4) eksiklikleri, bir kofaktör görevi gören ve doğal olarak oluşan bir bileşik olan tetrahidrobiopterinin oluşumundaki (biyosentez) veya rejenerasyonundaki anormallikler ile karakterize edilen bir grup bozukluk için genel bir terimdir. Bir kofaktör, vücutta belirli enzimlerin düzgün çalışması için gerekli olan veya geliştiren protein olmayan bir maddedir.
Haber Merkezi / Tetrahidrobiopterin eksik olduğunda vücuttaki kimyasal denge bozulur. Bu bozuklukların çoğunda, amino asit fenilalaninin (hiperfenilalaninemi) anormal derecede yüksek seviyeleri vardır. Fenilalanin gibi amino asitler, proteinlerin kimyasal yapı taşlarıdır ve uygun büyüme ve gelişme için gereklidir. Bu bozuklukların çoğu ayrıca anormal derecede düşük nörotransmitter seviyelerine neden olur. Nörotransmiterler, değiştiren kimyasallardır, sinir hücrelerinin iletişim kurmasını sağlayarak sinir uyarılarını bir sinir hücresinden diğerine yükseltir veya iletir.
Bu kimyasal dengesizlikler nihayetinde ilerleyici nörolojik anormallikler, kas tonusu eksikliği (hipotoni), aşırı tükürük üretimi (hipersalivasyon), koordinasyon kaybı, anormal hareketler ve/veya gecikmiş motor gelişim dahil olmak üzere çok çeşitli semptomlara ve fiziksel bulgulara neden olabilir. Spesifik semptomlar, bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişebilir ve ifade açısından hafif ila şiddetli arasında değişebilir. Bu bozuklukların hızlı teşhisi ve tedavisi, potansiyel olarak ciddi, geri dönüşü olmayan nörolojik hasarı önleyebilir. Tetrahidrobiopterin eksikliğine, tetrahidrobiopterinin biyosentezi veya rejenerasyonu için gerekli enzimleri kodlayan spesifik genlerdeki mutasyonlar neden olur.
Belirtileri
Araştırmacılar, karakteristik veya “temel” semptomlarla farklı sendromlar oluşturabilmiş olsalar da, bu bozukluklar hakkında pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Az sayıda tanımlanmış vaka, geniş klinik çalışmaların eksikliği ve bu bozuklukların gelişimini ve ilerlemesini etkileyen diğer genlerin olasılığı gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognozun tam bir resmini geliştirmesini engeller.
Tetrahidrobiopterin eksikliği bozuklukları geçici, hafif veya şiddetli olarak sınıflandırılabilir; bu, tedavi sırasında nörotransmiter öncüllerine duyulan ihtiyaç gibi tedavinin özelliklerini belirlemede son derece önemlidir (aşağıdaki Standart Tedavilere bakın). Tetrahidrobiopterin eksiklikleriyle ilişkili spesifik semptomlar ve ciddiyet, aynı alt tipe sahip bireyler arasında veya aynı aileden bireyler arasında bile kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterebilir. Genel olarak, GTPCH eksikliği, PTPS eksikliği ve DHPR eksikliğinin semptomları son derece benzerdir. Genel olarak, PCD eksikliği diğer bozukluklardan daha az şiddetlidir ve etkilenen bebekler genellikle sadece geçici kas tonusu anormallikleri ve motor gelişimde gecikmeler sergiler. Bununla birlikte, 9 yaşından sonra tip 2 diyabet (MODY) geliştirme riski altındadırlar.
Tetrahidrobiopterin eksiklikleri genellikle yaşamın ilk altı ayında ortaya çıkar ve yüksek fenilalanin seviyeleri nedeniyle yenidoğan taramasında tespit edilebilir. Bebekler genellikle doğumda normal görünürler, ancak bazı yenidoğanlarda, özellikle PTPS eksikliğinde, düşük doğum ağırlığı olabilir. Büyüme ve kilo alamama (gelişememe) meydana gelebilir. Baş çevresinin yaş ve cinsiyete göre olması beklenenden daha küçük olması olarak tanımlanan mikrosefali yaygın bir bulgudur.
Şiddetli formlarda, yaygın, ancak değişken semptomlar, konvülsiyonlar veya nöbetler dahil nörolojik işlev bozukluğu, yutma güçlükleri, vücudun gövdesinin zayıf kas tonusu (trunkal hipotoni) ve kolların ve bacakların sertleşebilecekleri aşırı kas tonusunu içerir. ve hareket etmesi zor (uzuv hipertonisi). Anormal hareketler yaygındır ve anormal hareket yavaşlığı (bradikinezi), hızlı, istemsiz, amaçsız (kore), yavaş, istemsiz, kıvranma hareketleri (atetoz), başın ve ayakların geriye ve sırta büküldüğü bir tür spazm içerebilir. kemerler (opisthotonus).
Etkilenen çocuklar ayrıca gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler), zihinsel ve fiziksel aktivitelerin koordinasyonunu gerektiren becerilerin edinilmesinde gecikmeler (psikomotor gerilik) ve bazı durumlarda zihinsel yetersizlik sergileyebilir.
Nörolojik işlev bozukluğu ilerleyicidir ve okul yıllarında, etkilenen bireyler anormal bir yürüme tarzına (yürüme anormallikleri) sahip olmak gibi koordinasyonsuz veya beceriksiz görünebilir. Bazı durumlarda, bu beceriksizlik kısmen, vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (distoni) zorlayan istemsiz kas kasılmalarından kaynaklanır.
Etkilenen bazı kişilerde, gözlerin kısa bir süre yukarı doğru yuvarlanmasından, gözlerin uzun bir süre yukarı doğru yuvarlandığı okülojirik krizlere kadar değişebilen anormal göz hareketleri gelişebilir. Bazen gözler aşağı doğru yuvarlanabilir veya birbirine doğru hareket edebilir (yakınsama). Şiddetli okülojirik krizler, gözyaşı oluşumu (göz yaşarması), göz kırpma, göz bebeklerinde genişleme (genişleme), salya akması, boynun geriye doğru bükülmesi, huzursuzluk veya genel bir sağlıksızlık hissi (halsizlik) gibi ek semptomlarla ilişkilendirilebilir.
Bildirilen ek semptomlar arasında aşırı tükürük üretimi, uyuşukluk ve sinirlilik yer alır. Enfeksiyonla ilişkili olmayan tekrarlayan yüksek vücut ısısı (hipertermi) atakları da meydana gelebilir. Belirli semptomlar, öğleden sonra ve akşamları sabaha göre belirgin şekilde daha kötü veya daha belirgin hale gelebilir (belirgin günlük dalgalanma). Bebeklerde yutma güçlükleri ve zayıf emme yeteneği, bebeklik döneminde yetersiz beslenmeye neden olabilir.
Nedenleri
Tetrahidrobiopterin eksikliklerine spesifik genlerdeki bir mutasyon neden olur. Genler, vücudun birçok işlevinde kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gen mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
GTPCH eksikliği, GCH1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ; PTPS eksikliği, PTS genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ; DHPR eksikliği, QDPR genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ; PCD eksikliği, PCBD1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
GCH1 geni, tetrahidrobiopterinin oluşturulması (biyosentezi) için gerekli olan üç adımın ilkinde gerekli olan, guanozin trifosfat siklohidrolaz I adı verilen bir enzimin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar sağlar. PTS geni , tetrahidrobiopterin biyosentezinin ikinci aşaması için gerekli olan 6-piruvoy tetrahidropterin sentaz olarak bilinen bir enzimi kodlar. QDPR geni, tetrahidrobiopterinin uygun rejenerasyonu için gerekli olan kinoid dihidropteridin redüktaz adı verilen bir enzimi kodlar . PCBD1 _gen, çift işlevli bir proteini kodlar; pterin-4-alfa-karbinolamin dehidrataz olarak bilinen ve aynı zamanda tetrahidrobiopterinin uygun rejenerasyonu ve hepatosit nükleer faktör 1’in (DCoH1) dimerize edici kofaktörü için gerekli olan bir enzim.
Bu genlerdeki mutasyonlar, spesifik gen tarafından üretilen enzimin düşük miktarlarda fonksiyonel kopyalarına neden olur. Sonuç olarak, tetrahidrobiopterin oluşumu veya rejenerasyonu etkilenerek tetrahidrobiopterin eksikliğine neden olur. Bir PCBD1 gen mutasyonu nadiren ciddi komplikasyonlarla ilişkili olduğundan, araştırmacılar diğer enzimlerin pterin-4-alfa-karbinolamin dehidratazın azalmış aktivitesini oluşturduğuna inanmaktadır.
Tetrahidrobiopterin, vücutta belirli amino asitleri, özellikle fenilalanini parçalamak veya işlemek dahil olmak üzere çeşitli işlevlere sahiptir. Fenilalanin, proteinlerin kimyasal bir yapı taşıdır ve uygun büyüme ve gelişme için gereklidir. Tetrahidrobiopterin eksikliği, beyin hücreleri de dahil olmak üzere vücudun çeşitli hücrelerinde anormal derecede yüksek fenilalanin seviyelerine (hiperfenilalaninemi olarak bilinir) neden olur. Hiperfenilalaninemi, etkilenen hücrelere, özellikle aşırı fenilalanine karşı özellikle hassas olan beyin hücrelerine zarar verebilir.
Tetrahidrobiopterin ayrıca katekolaminler (yani dopamin, norepinefrin veya epinefrin) ve serotonin gibi amin nörotransmitterlerin uygun gelişimi için gereklidir. Katekolaminler, beynin belirli süreçlerinin, özellikle hareketi kontrol edenlerin düzgün çalışması için gereklidir. Serotonin ruh halini, iştahı, hafızayı, uyku döngülerini ve belirli kas fonksiyonlarını düzenlemeye yardımcı olur. Tetrahidrobiopterin eksikliği, bu kritik nörotransmitterlerin eksikliğine neden olur.
Bu raporda tartışılan tetrahidrobiopterin eksikliği formlarına neden olan mutasyonlar, otozomal resesif olarak kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden anormal bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir normal gen ve bir anormal gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de anormal geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Teşhisi
Teşhis, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı bir hasta öyküsüne, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Tetrahidrobiopterin eksikliği bozuklukları genellikle, yüksek fenilalanin düzeylerini saptayan yeni doğan taramasıyla bulunur. Bu bozuklukları fenilketonüri gibi diğer hiperfenilalaninemi nedenlerinden ayırt etmek ve mevcut spesifik tetrahidrobiopterin eksikliği tipini belirlemek için daha ileri testler gereklidir. Ek olarak, yenidoğan taraması yapıldığında fenilalanin seviyeleri normal olabilir ve erken bebeklik döneminde resmi olabilir, bu nedenle açıklanamayan nörolojik semptomları olan herhangi bir bebekte tetrahidrobiopterin eksiklikleri için bir değerlendirme düşünülmelidir.
Tedavisi
Tetrahidrobiopterin eksikliğinin hızlı tanınması ve erken tedavisi, şiddetli vakalarda meydana gelebilecek potansiyel olarak şiddetli, geri dönüşü olmayan nörolojik hasarın azaltılması veya önlenmesi açısından kritik öneme sahiptir. GTPCH eksikliği, PTPS eksikliği ve DHPR eksikliği için tedavinin odak noktası vücuttaki fenilalanin seviyesini kontrol etmek ve beyindeki nörotransmiterlerin uygun dengesini yeniden sağlamaktır.
PCD eksikliği herhangi bir tedavi gerektirmeyebilir veya semptomatik bebeklerde veya çocuklarda geçici olarak sentetik BH4 (tetrahidrobiopterin) ile tedavi gerektirebilir. Etkilenen birçok kişi, bu tür bozuklukların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından görüldükleri özel bir metabolik klinikte tedavi edilmelidir.
Fenilalanin alımını sınırlayan bir diyet sadece DHPR eksikliğinde önerilir, ancak diğer BH4 bozukluklarında tek başına yeterli olmayabilir. GTPCH eksikliği ve PTPS eksikliği olan bireylerin tedavisi, oral dozlarda sentetik tetrahidrobiopterin (BH4; sapropterin dihidroklorür) gerektirir. DHPR eksikliği olan bireyler, merkezi sinir sistemi folat eksikliğini önlemek için folinik asit ile ek tedavi gerektirebilir.
Tedavi ayrıca nörotransmiter dengesinin yeniden sağlanmasını gerektirecektir. Etkilenen bireyler, kan ve beyindeki enzimler tarafından spesifik nörotransmitterlere dönüştürülen maddeler olan bir amin nörotransmitter öncüleri rejimi ile tedavi edilebilir. Tetrahidrobiopterin eksikliğini tedavi etmek için kullanılan spesifik öncüler, karbidopa ile birlikte 5-hidroksitriptofan ve levodopadır (L-dopa). Çoğu durumda, ömür boyu nörotransmiter öncüleri ile tamamlayıcı tedavi gereklidir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
