Treacher Collins sendromu (TCS), baş ve yüzün belirgin anormallikleri ile karakterize nadir görülen bir genetik hastalıktır. Kraniyofasiyal anormallikler, solunum ve beslenme güçlüklerine yol açabilen elmacık kemiği, elmacık kemikleri, çeneler, damak ve ağzın az gelişmişliğini içerir.
Haber Merkezi / Ek olarak, etkilenen bireylerde, üst ve alt göz kapakları arasındaki açıklığın aşağı doğru eğimi (palpebral fissürler) ve dış ve orta kulak yapılarında işitme kaybına neden olabilecek anomaliler dahil olmak üzere gözlerde malformasyonlar olabilir. Mikrosefali ve psikomotor gecikme gibi beyin ve davranışsal anormallikler de ara sıra durumun bir parçası olarak bildirilmiştir. TCS ile ilişkili spesifik semptomlar ve fiziksel özellikler, bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir.
Bazı kişiler teşhis edilmeyecek kadar hafif etkilenebilirken, diğerleri ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlar geliştirebilir. TCS’ye birincil olarak değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.TCOF1 geni, ancak aynı zamanda POLR1B, POLR1C veya POLR1D genlerindeki mutasyonlarla da ilişkilidir . TCOF1 ve POLR1B durumunda kalıtım modu otozomal dominantken, POLR1C için otozomal resesiftir. Buna karşılık, POLR1D’deki hem otozomal dominant hem de resesif mutasyonlar, TCS ile bağlantılı olarak bildirilmiştir.
Belirtileri
TCS’nin semptomları ve şiddeti, aynı ailenin üyeleri arasında bile bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişebilir. Bazı kişiler o kadar hafif etkilenebilir ki teşhis edilmeyebilirler; diğerleri önemli anormalliklere ve yaşamı tehdit eden solunum komplikasyonları potansiyeline sahip olabilir. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm semptomlara sahip olmayacağını not etmek önemlidir.
TCS’nin başlıca karakteristik özellikleri, yüzün belirli kemiklerini, kulakları ve göz çevresindeki yumuşak dokuları kapsar. Etkilenen bireyler, ayırt edici yüz özellikleriyle ortaya çıkar ve potansiyel olarak işitme ve görme sorunları geliştirir. TCS’nin anormallikleri tipik olarak simetriktir (yüzün her iki tarafında hemen hemen aynıdır) ve doğumda mevcuttur (doğuştan). Konuşma ve dil gelişimi, işitme kaybı, yarık damak veya çene ve hava yolu sorunları nedeniyle tehlikeye girebilir. İstihbarat genellikle etkilenmez, ancak mikrosefali ve bilişsel gecikme gibi beyin ve davranışsal anormallikler, durumun bir parçası olarak nadiren bildirilmiştir.
TCS’li bebekler, yüzün bu bölgesinin düz veya çökük görünmesine neden olan az gelişmiş (hipoplastik) veya eksik elmacık kemikleri (malar) sergiler. Alt çene kemiği (mandibula) tam olarak gelişmemiştir (mandibular hipoplazi), çene ve alt çenenin anormal derecede küçük görünmesine (mikrognati) neden olur. Alt çene kemiğinin bazı kısımlarını kasa bağlayan belirli kemik yapıları (örneğin, koronoid ve kondiloid çıkıntılar) alışılmadık şekilde düz olabilir veya hiç olmayabilir. Etkilenen bebekler ayrıca boğazda az gelişmişlik (faringeal hipoplazi) sergileyebilir.
Alt çenenin az gelişmesi (mandibular hipoplazi) ve/veya çenenin anormal küçüklüğü (mikrognati) ile birlikte faringeal hipoplazi erken bebeklik döneminde beslenme sorunlarına ve/veya nefes alma güçlüklerine (solunum yetmezliği) katkıda bulunabilir. Çocuklar, uyku sırasında normal solunum ve hava hareketinde tekrarlanan kısa kesintilerle karakterize edilen obstrüktif uyku apnesi yaşayabilir. Ciddi şekilde etkilenen bazı kişilerde yaşamı tehdit eden solunum güçlükleri gelişebilir.
Solunum veya beslenme güçlüklerine katkıda bulunabilecek ek anormallikler arasında nazal hava yollarının daralması veya tıkanması (koanal stenoz veya atrezi) yer alır. Bazı çocuklar, ağzın çatısının tam olarak kapanmaması (yarık damak) ile birlikte veya onsuz, ağızda normalden daha uzağa yer değiştiren bir dil (glossoptoz) olan şiddetli mikrognati içeren “Pierre Robin dizisi” özelliklerine sahip olarak tanımlanabilir.
Damak birleştiği hastalarda bile, beslenmeyi ve solunumu etkileyebilecek şekilde yüksek kemerli kalabilir. Ek olarak, ağız ve çenedeki malformasyonlar, az gelişmiş (hipoplastik) ve/veya yanlış hizalanmış (maloklüzyon) dişler gibi diş anormalliklerine neden olabilir. Eksik dişler (diş agenezisi),
TCS’li bireyler, ses dalgalarının orta kulaktan iletilmemesi nedeniyle işitme kaybı geliştirebilir (iletken işitme kaybı). İletim tipi işitme kaybı genellikle orta kulak içindeki yapıları etkileyen anormalliklerden kaynaklanır ve TCS’li bireylerde aynı zamanda, orta kulakta ses dalgalarının iletildiği üç küçük kemik olan (örn. incus, malleus ve stapes) kemikçikler de kusurlu olabilir veya olmayabilir. Ek olarak, dış kulak yapıları genellikle yoktur, küçüktür veya kusurludur (mikrotia), dış kulak kanallarında daralma (stenoz) veya tıkanma (atrezi) vardır.
Dış kulaklar buruşmuş veya dönmüş olabilir. Aksine, iç kulak genellikle etkilenmez. Ancak iç kulaktaki sarmal kemikli organın (koklea) ve iç kulaktaki dengede rol oynayan yapıların (vestibüler aparat) malformasyonları bildirilmiştir. Ek semptomlar arasında, dış kulağın hemen önünde küçük deri oluşumları veya çukurlar (preauriküler etiketler) ve normalde kulakları buruna boşaltan bir ucu kapalı olan anormal bir geçit (kör fistül) yer alabilir.
TCS’li birçok bebek, gözleri çevreleyen dokuda anormalliklere sahiptir. Bu göz farklılıkları, etkilenen bireylere üzgün bir yüz görünümü verebilir. En sık görülen oküler semptom, üst ve alt göz kapakları arasındaki açıklığa doğru aşağı doğru bir eğimdir (palpebral fissürler). Ek semptomlar arasında alt göz kapağı çentiği veya eksik kapak dokusu yarığı (kapak kolobomu), alt göz kapağında kısmi kirpik yokluğu, şaşılık (şaşılık) ve daralmış gözyaşı kanalları (dakrostenoz) yer alır.
Nadiren kürenin malformasyonları görülür ve irisin eksik dokusunda çentik veya yarık veya anormal derecede küçük gözler (mikroftalmi) içerebilir. Bazı hastalarda görme kaybı olabilir. Görme bozukluğunun derecesi, oküler anormalliklerin ciddiyetine ve kombinasyonuna bağlı olarak değişir. Alt göz kapağı anormallikleri gözlerin kurumasına neden olabilir,
TCS’li bireylerin yaklaşık %5’i gelişimsel eksiklikler veya psikomotor gecikme gibi nörolojik problemler gösterir. Bununla birlikte, zeka genellikle normal dil gelişiminden etkilenmez. Bununla birlikte, işitme kaybı, yarık damak veya yapısal bozulma nedeniyle ses çıkarmada zorluk nedeniyle konuşma gelişimi ile ilgili sorunlar ortaya çıkabilir. TCS’li bazı kişiler, geniş aralıklı gözler, üst göz kapağında çentiklenme, burun deformitesi, anormal derecede geniş bir ağız (makrostomi), kafa derisi kıllarının yanaklara doğru olağandışı büyümesi, doğuştan kalp kusurları ve/veya gastrointestinal malformasyon gibi ek fiziksel anormallikler sergiler.
Nedenleri:
TCS , TCOF1, POLR1B, POLR1C veya POLR1D genlerinin mutasyonundan kaynaklanır . TCOF1 durumunda, kalıtım modu otozomal dominanttır, ancak çok nadir otozomal resesif mutasyon vakaları gözlemlenmiştir. POLR1B’deki mutasyonlar otozomal dominant iken POLR1C’de otozomal resesiftir ve POLR1D için otozomal dominant veya otozomal resesif olabilir.
Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir özellik için genlerin birleşmesi ile belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyası gerekli olduğunda ortaya çıkar. TCOF1, POLR1B ve POLR1D içinAnormal gen, her iki ebeveynden de kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (spontan gen değişikliği) sonucu olabilir.
TCS hastalarının yaklaşık %60’ında mutasyon, daha önce ailede bozukluk öyküsü olmadan (de novo mutasyon) rastgele (spontan) meydana gelen yeni bir mutasyondur. Bununla birlikte, bir ebeveyn hafif derecede etkilenebilir ve bozukluğa sahip olduğunun farkında olmayabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her gebelik için %50’dir. Risk erkek ve kız çocuklar için aynıdır. Mutasyonun anneden mi yoksa babadan mı kalıtıldığına bakılmaksızın, çocuklarındaki TCS durumunun ciddiyeti üzerinde hiçbir etkisi yok gibi görünmektedir.
Resesif genetik bozukluklar (örneğin , POLR1C veya POLR1D mutasyonlarının neden olduğu TCS ), bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve bu özel özellik için genetik olarak etkilenmeme şansı %25’tir.
TCOF1 geninin mutasyonları çoğu (yaklaşık %80) TCS vakasına neden olur. TCOF1 pekmez olarak bilinen bir proteini kodlayan (yaratan) talimatlar taşır. Pekmezin TCS’nin gelişiminde oynadığı kesin rol tam olarak anlaşılamamıştır. Araştırmacılar, pekmezin, proteinleri (ribozomlar) birleştiren hücrelerde bulunan belirli küçük yapıların oluşturulmasında rol oynadığını belirlediler. Bu, embriyonik gelişim sırasında çok erken oluşan ve yüzün altındaki kemik ve kıkırdağın çoğunu oluşturan nöral krest hücreleri adı verilen bir hücre grubunun oluşumu için özellikle önemlidir.
Ribozomların oluşumundaki (biyogenez) kusurlardan kaynaklanan durumlara ribozomopatiler denir. POLR1B, RNA polimeraz 1’in bir alt birimini kodlarken, POLR1C ve POLR1D , her biri ribozom biyogenezi için gerekli olan RNA polimeraz I ve III’ün alt birimlerini kodlar. TCOF1, POLR1B, POLR1C ve POLR1D’deki mutasyonlar muhtemel görünüyoryetersiz protein oluşumuna neden olur ve spesifik nöral ve nöral krest hücrelerinin embriyonun gelişimi sırasında çoğalma ve büyüme ihtiyaçlarını karşılamalarına izin vermez.
TCS oldukça değişken olduğu için araştırmacılar, ek genetik ve muhtemelen çevresel faktörlerin de bozukluğun değişken şiddetinde rol oynayabileceğini düşünüyor. Bu konsepti desteklemek için, son deneysel veriler pekmezin nöral hücrelerde oksidatif stres kaynaklı DNA hasarına karşı korumada ve ayrıca nöral hücre bölünmesi sırasında iğ oryantasyonunda kritik bir rol oynadığını ve her ikisinin de daha sonra baş ve yüz gelişimini etkilediğini göstermiştir.
Teşhisi
TCS tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta öyküsüne ve karakteristik fiziksel bulguların tanımlanmasına dayalı olarak konur. Dış kulağın malformasyonu veya yokluğu gibi ilişkili birçok anormallik doğumda mevcuttur (doğuştan).
Uzmanlaşmış X-ışını çalışmaları, gözlemlenen belirli kraniyofasiyal anormalliklerin varlığını ve/veya kapsamını doğrulayacaktır. Örneğin, bu tür görüntüleme testleri, alt çene kemiğinin az gelişmesi (mandibular hipoplazi) nedeniyle çenenin anormal küçüklüğünü (mikrognati), kafatasının belirli kısımlarını etkileyen hipoplazinin varlığını ve/veya kapsamını ve/veya Klinik değerlendirme sırasında görülemeyen kulağın ek malformasyonları.
Ek olarak, birkaç belirti sergileyen etkilenen bireylerde, kapsamlı bir klinik muayene ve kraniofasiyal bölgenin X-ışını görüntülemesi, TCS ile ilişkili belirli karakteristik özelliklerin (örneğin, zigomatik kemerlerin hipoplazisi) ince varlığını gösterebilir. TCS, diğer kraniyofasiyal sendromlarda meydana gelebilecek çeşitli fiziksel özellikleri paylaştığından, birçok araştırmacı moleküler genetik testler ve/veya bazı durumlarda dikkatli, ayrıntılı bir aile öyküsü yoluyla teşhis doğrulamasının yapılmasını önermektedir.
TCOF1, POLR1B, POLR1C ve POLR1D genlerindeki mutasyonları saptamak için ticari ve akademik araştırma laboratuvarlarında tanıyı doğrulamaya yönelik moleküler genetik testler mevcuttur . Bireylerin yaklaşık %80’inde tanımlanabilir bir TCOF1 geni mutasyonu vardır. Ayrıca, bir TCOF1, POLR1B, POLR1C veya POLR1D’nin genetik doğrulaması.
Etkilenen bir aile üyesinde bir mutasyon tanımlanmışsa, mutasyon doğumdan önce (doğum öncesi) amniyosentez ve koryon villus örneklemesi ile tespit edilebilir. Bazı durumlarda, gelişmekte olan fetüsün bir görüntüsünü oluşturmak için yansıyan ses dalgalarını kullanan fetal ultrasonografi, TCS’yi düşündüren karakteristik bulguları ortaya çıkarabilir. TCS teşhisi konan bir bireyin akrabaları, özellikle ebeveynleri ve kardeşleri dikkatle incelenmelidir çünkü hafif vakalar genellikle tanınmaz ve teşhis edilmez.
Tedavisi
TCS’nin tedavisi yoktur. Tedavi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Pediatristler, pediatrik kulak burun boğaz uzmanları (pediatrik kulak burun boğaz uzmanları), pediatrik diş hekimi, pediatri hemşiresi, plastik cerrah, konuşma patologları, odyologlar, göz doktorları, psikologlar, genetikçiler ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Doktorlar, bozuklukla ilişkili olabilecek belirli anormallikleri tespit etmek için TCS’li bireyleri düzenli olarak izler. Örneğin, herhangi bir işitme kaybı başlangıcını saptamak için etkilenen bir kişinin işitmesi dikkatle izlenmelidir. Bir bebeğin işitmesinin değerlendirilmesi çok önemlidir ve tam bir değerlendirme, uygun konuşma gelişimini sağlamak için yaşamın erken dönemlerinde, hatta bir yaşından önce ve ardından yılda bir yapılmalıdır.
Herhangi bir görme bozukluğu olasılığını tespit etmek için gözün içini görselleştirmek için bir alet (oftalmoskop) kullanılır. Bu muayene, TCS ile ilişkili göz anormallikleri sergileyenler için uygun önleyici adımları ve/veya hızlı tedaviyi sağlamak için önemlidir (örn. kolobomlar, şaşılık, mikroftalmi). Etkilenen bireyler ayrıca çene ve diş anormallikleri açısından izlenmelidir.
Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmalarını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Yararlı olabilecek özel hizmetler arasında konuşma terapisi, özel sosyal destek ve diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer alır.
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir.
Bazı hastalarda, kraniyofasiyal malformasyonların cerrahi rekonstrüksiyonu gerekli olabilir. Yarık damak onarmak, çeneyi yeniden yapılandırmak veya kafatasındaki diğer kemikleri (örn. elmacık kemikleri, zigomatik kompleks) onarmak için ameliyat yapılabilir. Kullanılan spesifik cerrahi prosedürler ve ameliyatın gerçekleştirildiği yaş, malformasyonların ciddiyetine, genel sağlık durumuna ve kişisel tercihe bağlıdır.
Örneğin, farklı anormallikler farklı yaşlarda tedavi edilebilir. Yarık damak genellikle 1-2 yaş civarında düzeltilir. Zigomatik ve orbital rekonstrüksiyon genellikle 5-7 yaşlarında ortaya çıkar. Dış ve iç kulak rekonstrüksiyonu genellikle 6 yaş civarında gerçekleşir. Çene kemiği uzatma veya rekonstrüksiyonu, durumun boyutuna ve ciddiyetine bağlı olarak yenidoğandan ergenlik yıllarına kadar değişebilir.
Obstrüktif hava yolları, ebeveynler veya klinisyenler için her zaman açık olmayan ciddi bir problem olabilir. Tıkanmanın ciddiyetini belirlemeye yardımcı olmak için bir uyku veya şekerleme çalışması kullanılabilir ve tedavi planını etkileyebilir. Şiddetli etkilenen bireylerde, etkili bir hava yolunu korumak için nefes borusuna (trakea) cerrahi olarak bir tüp yerleştirilebilir, bu prosedür trakeostomi olarak adlandırılır. Çene kemiğinin uzunluğunu artırmak için kullanılan ve mandibular distraksiyon olarak bilinen bir prosedür gerekli olabilir. Beslenme güçlüğü yaşayan etkilenen bebeklerin yeterli kalori (gastrostomi) almasını sağlamak için mideye cerrahi olarak bir tüp yerleştirilebilir.
TCS ile ilişkili çeşitli kraniyofasiyal anormallikleri tedavi etmek için birden fazla ameliyat gerekebilir. Ameliyat sayısına rağmen, sonuçlar kişiden kişiye değişir ve nihai sonuç nadiren tamamen düzelticidir.
Bazı kişilerde, orta kulak bozukluklarını ve buna bağlı iletim tipi işitme kaybını düzeltmeye yardımcı olmak için bir ameliyat yapılabilir. Ancak çoğu hastada ameliyat yerine kemiğe monte işitme cihazları (BAHA) gibi özelleşmiş işitme cihazları yeterli olabilir. Kemiğe sabitlenmiş işitme cihazları, sesi doğrudan kemik yoluyla iç kulağa iletir, dış kulak kanalını ve orta kulağı atlar (her ikisi de TCS’li bireylerde sıklıkla etkilenir. Dış kulak malformasyonlarının fonksiyonel olarak düzeltilmesine yardımcı olmak için rekonstrüktif cerrahi yapılabilir. Kozmetik nedenler Genellikle önce dış kulağın rekonstrüksiyonu yapılmalıdır.
Göz anormallikleri ve buna bağlı görme bozukluğu sergileyen TCS’li bireylerde, bazı durumlarda görüşü iyileştirmeye yardımcı olmak için düzeltici gözlükler, kontakt lensler, cerrahi ve/veya diğer destekleyici teknikler kullanılabilir. Diş anormalliklerini düzeltmek için yapay dişler (takma dişler), diş implantları, diş telleri, diş cerrahisi ve/veya diğer düzeltici prosedürler kullanılabilir.
TCS ile ilişkili yapısal hava yolu sorunları, anestezi uzmanlarının ameliyat sırasında bir hava yolunu yönetmesini ve sürdürmesini zorlaştırabilir. Anestezi stratejisini en iyi şekilde planlamak için kapsamlı bir preoperatif değerlendirme ve eksiksiz klinik öykü dahil uygun değerlendirme yapılmalıdır.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
