Tirozinemi tip 1, amino asit tirozinin son parçalanması için gerekli olan fumarilasetoasetat hidrolaz (FAH) enziminin eksikliği ile karakterize, nadir görülen, otozomal resesif bir genetik metabolik hastalıktır. Tirozini düzgün bir şekilde parçalayamamak, karaciğerde anormal tirozin ve metabolitlerinin birikmesine yol açarak potansiyel olarak ciddi karaciğer hastalığına neden olur. Tirozin böbreklerde ve merkezi sinir sisteminde de birikebilir.
Haber Merkezi / Tirozinemi tip 1 ile ilişkili semptomlar ve fiziksel bulgular yaşamın ilk aylarında ortaya çıkar ve kilo alamama ve beklenen hızda büyümeme (gelişememe), ateş, ishal, kusma, anormal derecede genişlemiş karaciğer (hepatomegali) ve sararmayı içerir. Tirozinemi tip 1, tedavi edilmezse şiddetli karaciğer hastalığı, siroz ve hepatokarsinom gibi daha ciddi komplikasyonlara ilerleyebilir.
Belirtileri ve semptomları
Tirozinemi tip 1 ile ilişkili semptomlar genellikle kişiden kişiye değişir. Tirozinemi tip 1 olan bebekler tipik olarak bozukluğun akut veya kronik formuyla ortaya çıkar.
Tirozinemi tip 1’in akut formu doğumda (doğuştan) veya yaşamın ilk aylarında mevcuttur. Bozukluğun bu formu, kronik formdan daha yaygın ve şiddetlidir. Akut formdaki bebekler, genellikle kilo alamama ve beklenen hızda büyümeme (gelişememe) ile başlayan semptomların hızlı başlangıcını sergilerler. Ek erken belirtiler ateş, ishal, kanlı dışkı (melena) ve kusmayı içerir. Etkilenen bebekler ayrıca anormal şekilde büyümüş bir karaciğer (hepatomegali), kolayca morarma eğilimi, sarılık, uyuşukluk ve/veya sinirlilik sergileyebilir. Etkilenen bazı bebeklerde belirgin, lahana benzeri bir koku gelişebilir.
Sonunda, tirozinemi tip 1’in akut formuna sahip bebeklerde gelişimsel gecikmeler, anormal derecede genişlemiş bir dalak (splenomegali) ve karında sıvı birikmesi (ödem) (asit) görülür. Bozukluk hızla ilerleyerek hayatı tehdit eden akut karaciğer yetmezliğine ve kan pıhtılaşma anormalliklerine (pıhtılaşma bozukluğu) dönüşebilir.
Tirozinemi tip 1’in kronik formu, akut formdan daha az sıklıkta ortaya çıkar ve semptomların daha kademeli başlaması ve daha az şiddetli ifadesi ile karakterize edilir. Tirozinemi tip I semptomları, bozukluğun kronik formuna sahip bebeklerde altı aylık olana kadar belirgin olmayabilir. Gelişme geriliği genellikle ilk belirtidir. Ek semptomlar arasında gelişimsel gecikmeler ve ilerleyici skarlaşma ve karaciğerin kronik karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan işlev bozukluğu (siroz) yer alır.
Tirozinemi tip 1 olan birçok bebekte, sıklıkla kemik yapısının ilerleyici yumuşamasına ve zayıflamasına (raşitizm) yol açan böbrek fonksiyon bozukluğu ile karakterize nadir bir hastalık olan renal Fanconi sendromu gibi böbrek (böbrek) anormallikleri gelişir. Fanconi sendromu ayrıca kusma, dehidrasyon, halsizlik ve ateş ataklarıyla da ilişkilidir.
Etkilenen bebeklerin yaklaşık yüzde 40’ı, genellikle küçük bir enfeksiyonun ardından birçok siniri (polinöropati) etkileyen hastalık bölümleri yaşar. Nörolojik krizler olarak adlandırılabilecek bu ataklar, bacaklarda ve midede şiddetli ağrılar, kas tonusunda artış (hipertoni), kusma, bağırsak tıkanıklığı (ileus), düzensiz kalp atışı (taşikardi) ve yüksek kan ile ilişkilidir. basınç (hipertansiyon). Etkilenen bazı kişiler, bu bölümler sırasında kendi kendine zarar verme davranışı da (örneğin, dilini ısırma veya dişlerini gıcırdatma) sergileyebilir. Nörolojik krizler ve solunum yetmezliği oluşabilir.
Etkilenen bebekler ayrıca kalbin sol ve sağ ventriküllerini ve bazı çocuklarda sol ventrikül duvarını (hipertrofik kardiyomiyopati) ayıran bölmede genişleme (hipertrofi) yaşayabilir. Ek olarak, etkilenen bebekler ve çocuklar, hepatoselüler karsinom olarak bilinen bir tür karaciğer kanseri geliştirme konusunda genel popülasyona göre daha büyük risk altındadır.
Etkilenen çocukların nitisinon ve düşük tirozinli bir diyetle tedavisi sağkalımı %90’ın üzerine çıkardı ve normal büyüme, karaciğer fonksiyonunda iyileşme, sirozun önlenmesi, böbrek hastalığının düzeltilmesi ve raşitizmde iyileşme ile sonuçlandı.
Nedenleri
Tirozinemi, FAH enziminin üretiminden sorumlu fumarilasetoasetat hidrolaz (FAH) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu enzimin eksikliği, karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sisteminde fumarilasetoasetat birikmesine ve tirozin ve metabolitlerinin birikmesine yol açarak sonunda tirozinemi tip 1’e neden olur. Tirozinemi tip 1, otozomal resesif bir genetik durum olarak kalıtılır.
Resesif genetik bozukluklar, bir birey, her ebeveynden bir tane olmak üzere, aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey, hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacak, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçirme hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve bu özel özellik için genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuklara sahip olma riskini artırır.
Teşhisi
Tirozinemi tip 1 tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta öyküsü ve özel testlere dayalı olarak konur. Yaşamın ilk üç ayında gelişme geriliği ve karaciğer büyümesi (hepatomegali) gösteren bebeklerde tirozinemi tip 1 tanısından şüphelenilebilir. Tanı, idrarda tirozin metabolitleri ve süksinilaseton saptandığında olasıdır. Karaciğer dokusunda veya kültürlenmiş fibroblastlarda azalmış FAH aktivitesine dayanarak da tanı koymak mümkündür, ancak bu test hazır değildir. Teşhisi doğrulamak için FAH gen mutasyonları için moleküler genetik testler mevcuttur.
Tirozinemi tip I, yenidoğan tarama programları aracılığıyla da teşhis edilebilir. Süksinilaseton, tandem kütle spektroskopisi ile yenidoğan kan lekesinde ölçülebilir. ABD’deki çoğu eyalet, her yenidoğanda tirozinemi tip 1 taraması yapar. Erken teşhis önemlidir çünkü erken teşhis ve tedavi, bebeklik döneminde ciddi sorunların gelişmesini önleyebilir.
Taşıyıcı testi ve DNA analizi ile doğum öncesi teşhis, ailede spesifik gene neden olan mutasyon tanımlanmışsa mevcuttur. Ekzom dizileme, tüm genom dizileme (WGS) gibi Yeni Nesil DNA dizileme teknikleri, hastalıktan sorumlu mutasyonların belirlenmesine yardımcı olabilir. Amniyotik sıvıda süksinil aseton saptanması ve DNA analizi ile prenatal tanı da mümkündür.
Tedavisi
2017 yılında Nityr (nitisinon tabletleri), kalıtsal tirozinemi tip 1 tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Nityr, Cycle Pharmaceuticals tarafından üretilmiştir.
FDA, 2002 yılında tirozinemi tip 1’i tedavi etmek için nitisinonun bir kapsülü ve oral süspansiyon formülasyonu olan yetim ilaç Orfadin’i onayladı. Nitisinon, İsveç Orphan International Biovitrum AB tarafından geliştirildi ve Sobi, Inc. tarafından piyasaya sürüldü.
Bu ilaçlar sadece tirozinemi tip 1 tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından önerilmelidir, çünkü doğru doz her hasta için spesifik biyokimyasal testlere ve vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır. Düşük proteinli bir diyet gerektiren doğuştan metabolizma kusurları olan çocukları yönetme konusunda yetenekli bir beslenme uzmanına erişim, tedavinin önemli bir parçasıdır. Hasta için doğru dozu korumak için kan testleri düzenli olarak izlenmelidir.
Nitisinon, tirozin ve fenilalanin amino asitleri ile sınırlı bir diyetle birlikte kullanılmalıdır. Nitisinon tedavisi ve diyet yönetimi, tanı doğrulandıktan sonra mümkün olan en kısa sürede başlamalıdır.
Tirozinemi tip 1 olan bebekler, sınırlı miktarda fenilalanin ve tirozin içeren düşük proteinli bir diyete tedavi edilmelidir. Etkilenen bazı bebekler, yalnızca diyet yönetimi ile karaciğer ve böbrek anormalliklerinde bir iyileşme sergilemiştir. Bununla birlikte, siroz, karaciğer yetmezliği ve potansiyel hepatoselüler karsinoma ilerlemesi hala mümkündür. Doktorlar genellikle, etkilenen bireylerin yaşamları boyunca özel tıbbi gıdalar kullanarak katı bir diyet uygulamalarını önerir.
Tanı anında karaciğer yetmezliğinin son aşamasını geliştirmiş olan, karaciğer kanseri kanıtı olan (hepatoselüler karsinom) veya nitisinon tedavisine yanıt vermeyen etkilenen bebekler için karaciğer nakli gerekebilir. Bazı çocuklarda karaciğer nakli böbrek fonksiyonlarını iyileştirir. Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.
