Serebrotendinöz ksantomatozis (CTX), CYP27A1’deki bir anormalliğin neden olduğu nadir görülen otozomal resesif bir genetik hastalıktır. Mitokondriyal enzim sterol 27-hidroksilaz eksikliğine neden olur. Bu enzimin eksikliği, kolesterolün kenodeoksikolik asit adı verilen bir safra asidine dönüştürülmesini engeller.
Haber Merkezi / Kolesterol ve kolestanol adı verilen ilgili bir bileşik, sinir hücreleri ve zarlarında birikir ve potansiyel olarak beyne, omuriliğe, tendonlara, göz merceğine ve atardamarlara zarar verir. Etkilenen bireyler çocuklukta ishal ve katarakt yaşayabilir ve ergenlik döneminde tendonlarda iyi huylu, yağlı tümörler (ksantomlar) geliştirebilir.
Tedavi edilmezse, CTX nöbetler, bilişsel bozukluk ve koordinasyon ve denge (ataksi) ile ilgili zorluklar gibi ilerleyici nörolojik sorunlara yol açabilir. Koroner kalp hastalığı yaygındır. Daha sonra başlayan CTX semptomları olan bazı kişiler, bebeklik döneminde kolestatik sarılık yaşadı. Chenodeoxycholic asit ile uzun süreli tedavi, etkilenen bireylerin tedavisinde etkili olmuştur.
CTX’in sunumu oldukça değişkendir ve çok çeşitli potansiyel anormallikler ile ilişkilidir. Başlangıçta, bozukluğun yalnızca karaciğer hastalığı ile ilişkili olmayan anormal yağ (lipid) depolanmasının nörolojik bir bozukluğu olduğuna inanılıyordu. Artık CTX’in çocuklukta şiddetli veya hafif olabilen kolestatik karaciğer hastalığı ile ortaya çıkabileceği ve daha sonra nörolojik hastalık gibi bozukluğun diğer komplikasyonlarını geliştirebilecek kişilerde kendi kendine düzelebileceği bilinmektedir.
Kolestatik karaciğer hastalığı, karaciğerden safra akışının kesilmesi veya baskılanması (kolestaz) anlamına gelir. Kolestazın özellikleri arasında derinin, mukoza zarlarının ve göz aklarının sararması (sarılık), gelişme geriliği ve büyüme geriliği yer alır. Karaciğer (hepatomegali) ve/veya dalakta (splenomegali) büyüme de meydana gelebilir.
Genellikle sistemik semptomlar nörolojik semptomlardan daha erken gelişir. İlk belirti bebeklik döneminde kronik ishal olabilir. İshal genellikle tedaviye dirençlidir (inatçı). İnfantil spazmlar da olası bir semptom olarak bildirilmiştir. Yaşamın ilk on yılındaki jüvenil kataraktlar genellikle CTX’in ilk belirtisidir. Tendinöz ksantomlar (yağ tümörleri) ikinci veya üçüncü dekadda ortaya çıkabilir ve Aşil tendonu, dirseklerin ve ellerin ekstansör tendonları ve dizlerde yerleşebilir.
Etkilenen bireylerin çoğu, ergenlik döneminden itibaren zihinsel işlevlerde bir düşüş yaşar, ancak bazıları çocuklukta başlayan bozulma gösterir. Bilişsel bozukluk hafif ila şiddetli olabilir. CTX genellikle, tedavi olmaksızın kötüleşmeye devam edecek olan hastalığın nörolojik semptomları ile teşhis edilir. Semptom olarak nöbetler ve epilepsi bildirilmiştir. Davranış değişiklikleri, halüsinasyonlar, ajitasyon, saldırganlık, depresyon ve intihar eğilimleri gibi psikiyatrik anormallikler de ortaya çıkabilir, ancak spesifik ifade büyük ölçüde değişir. Artan kas tonusu ve sertliği (spastisite) oluşabilir.
Bazı hastalarda, beyin serebellumunun az gelişmesi (hipoplazi) nedeniyle istemli hareketlerin koordinasyonunda bozulma (serebellar ataksi); Parkinson hastalığına benzeyen semptomlar (atipik parkinsonizm); ve semptomları, nedenleri, ilerlemesi ve tedavileri bakımından farklılık gösteren büyük bir grup hareket bozukluğu için genel bir terim olan distoni. Distoni genellikle vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlar) zorlayan istemsiz kas kasılmaları ile karakterize edilir.
Bu bulgunun kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, CTX’li bireylerde kardiyovasküler hastalık bildirilmiştir. Arterlerin sertleşmesi (ateroskleroz) ve koroner kalp hastalığı meydana gelebilir. Bildirilen ek semptomlar arasında tiroidin az çalışması (hipotiroidizm) ve gözenekli, kırılgan kemikler (osteoporoz) gibi iskelet anormallikleri ve daha yüksek kemik kırığı insidansı yer alır.
CTX, CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan (patojenik) bir varyanttan kaynaklanır . Genler, vücudun birçok işlevinde kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin patojenik bir varyantı meydana geldiğinde, protein ürünü veya enzim hatalı, verimsiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. CTX’te, gen varyantı otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.
Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir özellik için genlerin birleşmesi ile belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey, her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olur, ancak genellikle semptom göstermez.
Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve bu özel özellik için genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan varyantlar, mitokondriyal enzim sterol 27-hidroksilaz eksikliğine neden olur. Bu enzimin eksikliği, kolesterolün safra asidi kenodeoksikolik aside dönüştürülmesini engeller. Bu safra asidinin sentezindeki blok, etkilenen bireylerin kanında ve dokularında safra asidi yolu ara ürünleri ve kolestanolün birikmesine neden olur. Kolestanol birikintileri sinir hücrelerinde ve zarlarda birikebilir ve beyin, omurilik, tendonlar, göz merceği ve atardamarlarda hasara neden olabilir.
CTX tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, karakteristik klinik bulguların tanımlanması ve genetik testler ile kan ve idrar üzerinde biyokimyasal testler dahil olmak üzere özel testlere dayanarak konur.
Genetik test, bozukluğa neden olduğu bilinen CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan (patojenik) varyantları saptayarak CTX tanısını doğrulayabilir . Bu tür testler, literatürde CTX’e neden olduğu zaten tanımlanmış olan gen varyantlarının varlığını doğrulayabilir. Bazen yeni (bilinmeyen) varyantlar genetik testlerle ortaya çıkarılır ve bu durumlarda biyokimyasal test, biyokimyasal kusurun var olduğunu doğrulamak için yardımcı olur.
Belirli özel laboratuvarlar, CTX’in göstergesi olan biyokimyasal özellikleri tespit etmek için analizler yapabilir. Biyokimyasal kusurun doğası gereği, plazma veya serumdaki (kandan türetilen) kolestanol konsantrasyonu yüksekken, plazma kolesterol konsantrasyonu normal ila düşüktür.
Ek olarak, safra asidi yolu ara maddelerinin konsantrasyonu yükselir ve plazma, safra ve idrardaki safra alkollerinin konsantrasyonu artar. Safra alkolleri, bir miktar kolik asit üreten CTX’te bulunan alternatif bir yolda oluşturulur. CTX’teki biyokimyasal kusurun doğası gereği kenodeoksikolik asit çok az oluşur veya hiç oluşmaz.
CTX, yenidoğanlarda taranması için önerilen tek tip bozukluk tarama panelini (RUSP) eklemek için aday bir bozukluk olarak aday gösterildi. Araştırmacılar, hastalığa sahip yenidoğanlardan alınan kurumuş kan lekelerini belirlemek için CTX testi geliştirdiler ve testin CTX’li yenidoğanları tanımlayabildiğini doğrulamak için büyük prospektif pilot çalışmalar devam ediyor.
Bazı durumlarda, özel görüntüleme teknikleri, başın bilgisayarlı tomografi (BT) taramasını içerebilir ve beynin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI), CTX’ten şüphelenilen kişilerde hastalığın ilerlemesini değerlendirmeye yardımcı olabilir.
BT taraması sırasında, belirli doku yapılarının enine kesit görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için bir bilgisayar ve röntgen ışınları kullanılır. MRI, belirli organların ve vücut dokularının enine kesit görüntülerini üretmek için bir manyetik alan ve radyo dalgaları kullanır. Bu testler CTX’li bireylerde serebellar lezyonları ve beyaz cevher hasarını gösterebilir.
Oral safra asidi replasman tedavisi, asemptomatik bireylerde hastalığın ilerlemesini durdurabileceği veya semptomların ortaya çıkmasını önleyebileceği için, CTX’in erken teşhisi ve tedavisi hastalık komplikasyonlarını önlemek için son derece önemlidir. Araştırmacılar yakın zamanda tedaviye daha sonra (25 yaşından sonra) başlayan CTX hastalarının daha kötü bir sonuca sahip olduğunu ve tedaviye daha erken (25 yaşından önce) başlayanlardan daha kötü bir sonuca sahip olduğunu ve ambulasyonda önemli ölçüde daha sınırlı ve bilişsel olarak daha fazla bozulmuş olduğunu göstermiştir.
Literatürde, çocukluk çağında asemptomatik olan bazı etkilenen bireylerin başarılı uzun vadeli tedavisi bildirilmiştir.
Chenodeoxycholic asit ile tedavi, kolestanol üretimini normalleştirir. Chenodeoksikolik asit tedavisinin etkinliği, kan kolestanolündeki azalmayı doğrulamak için biyokimyasal testler kullanılarak izlenebilir. Tedavi, asemptomatik bireylerde semptomları önleyebilir ve etkilenen bireylerde hastalık semptomlarının ilerlemesini durdurabilir. Önemli hastalık ilerlemesinden sonra, tedavi halihazırda meydana gelmiş olan nörolojik kusurları hemen geri döndürmez.
HMG-CoA redüktazı (karaciğerde kolesterol oluşumunda rol oynayan bir enzim) inhibe eden bir ilacın kenodeoksikolik asit ile birlikte verilmesi etkili olabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (daha çok statinler olarak bilinirler) ile tedavinin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol reseptörlerinin aktivitesini artırabileceğine, dolayısıyla kolesterol alımını artırabileceğine ve potansiyel olarak CTX’i kötüleştirebileceğine dair endişeler vardır. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de kas hasarına neden olabilir.
2009 yılında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Chenodal olarak bilinen yapay olarak yapılmış (sentetik) bir kenodeoksikolik asit formunu safra taşı tedavisi olarak yeniden onayladı. Bu ilaç ayrıca CTX’li bireyleri tedavi etmek için birinci basamak tedavi olarak kullanılır. Chenodal, ABD’de CTX tedavisi için FDA’dan yetim ilaç ataması aldı.
Başka bir safra asidi olan kolik asit de CTX’li küçük çocukları tedavi etmek için kullanılmıştır. Kenodeoksikolik asit, CTX’i tedavi etmek için birinci basamak tedavi olarak kabul edilse de, kolik asit, bazen kenodeoksikolik asitle ilişkilendirilen karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkilerden (hepatotoksisite) yoksundur. Ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin 50 yaşından önce katarakt ameliyatı gerekebilir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
