Pitt Hopkins Sendromu (PTHS) nadir görülen, genetik, nörolojik bir hastalıktır. Etkilenen çocukların kendine özgü yüz özellikleri vardır ve zihinsel engellilik, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler, konuşma yeteneğinde bozulma, tekrarlayan nöbetler ve solunum düzeni anormallikleri yaşayabilirler.
Haber Merkezi / Ortaya çıkabilecek ek semptomlar arasında zayıf koordinasyon (ataksi), tekrarlayan işlevsel olmayan el hareketleri, kabızlık, uyku bozuklukları ve şiddetli yakın görüşlülük (miyopi) yer alır. Davranışsal anormallikler yaygındır, ancak çocuklar genellikle sosyal ve mutlu eğilimlere sahip olarak tanımlanır. Etkilenen çocukların bir kısmı otizm spektrum bozukluğu kriterlerini karşılıyor. Bozukluğun spesifik belirti ve semptomları ve bunların ciddiyeti, etkilenen bir kişiden diğerine değişebilir.
Pitt Hopkins sendromuna TCF4 genindeki bir değişiklik (mutasyon) neden olur . Bu mutasyon kendiliğinden meydana gelir ve hemen hemen her durumda bir aileden geçmez. Bozukluk ilk kez 1978’de tıp literatüründe tanımlandı ve neden olan gen 2008’de keşfedildi.
Artan sayıda vaka serisinin yayınlanmasıyla birlikte, Pitt Hopkins sendromlu bireylerin ilişkili semptomları ve prognozuna ilişkin daha iyi bir tablo geliştiriyoruz. Ancak bu bozukluk hakkında pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir. Ebeveynler çocuklarının doktoru ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
Pitt Hopkins sendromlu bebeklerde kas tonusu azalmış olabilir (hipotoni) ve anormal derecede “gevşek” görünebilirler. Hipotoni beslenmeyi etkileyebilir ve yürüme gibi motor becerileri etkileyebilir. Bebeklik döneminde beslenme güçlükleri ortaya çıkabilir, ancak çocuk yaşlanınca çözülme eğilimi gösterir. Çok sessiz oldukları ve aşırı uyudukları söylenebilir. Bazı bebeklerde baş çevresi anormal derecede küçük olabilir (doğum sonrası mikrosefali).
Etkilenen bebekler ve çocuklar, oturmak veya başını dik tutmak da dahil olmak üzere gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler yaşarlar. Genellikle yürümeyi öğrenmede önemli ölçüde gecikmeler vardır. Bazı çocuklar yalnızca yardımla yürüyebilir, bazıları ise yürüyemeyebilir. Çoğu çocuk, gevşek ayak bileklerini stabilize etmek için desteklerden yararlanır. Yürüyebilen çocukların geniş yürüyüş şekli dengesiz olabilir. Koordinasyon eksikliği (ataksi) sergileyebilirler ve sakar olabilirler.
Konuşma önemli ölçüde gecikir. Bazı çocuklar birkaç kelime konuşma yeteneğini geliştirir, ancak çoğu çocuk konuşamaz. Çoğu çocuğun alıcı dil becerileri daha iyidir; bu da kendileriyle konuşulan bilgileri kendi başlarına konuştuklarından daha fazla anlayabildikleri anlamına gelir. Bu çocuklar resim panoları ve tablet tabanlı konuşma cihazları gibi yardımcı iletişim cihazlarından yararlanabilirler. Birçoğu işaret dilini bir dereceye kadar öğrenip iletişim kurabiliyor.
Etkilenen çocukların çoğunda orta ila şiddetli zihinsel engellilik vardır. Ancak konuşma ve motor anormallikler çocuğun gerçek zihinsel kapasitesinin belirlenmesini zorlaştırır. Teknolojideki ilerlemeler ve yeni tedaviler, etkilenen çocukların başlangıçta inanıldığından daha fazlasını başarmasını sağlamıştır ve bazı doktorlar ve ebeveynler, genel olarak tıbbi literatürde bildirilenden daha geniş bir entelektüel yetenek yelpazesinin olduğuna inanmaktadır.
Bebekler ve çocuklar tipik olarak farklı yüz özelliklerine sahiptir. Bu özellikler arasında anormal derecede geniş bir ağız ve dolgun bir alt dudak; geniş aralıklı dişler; genişleyen burun delikleri; geniş bir burun köprüsü; keskin, aşağı dönük bir burun ucu; hafif fincan şeklindeki kulaklar; ve belirgin bir supraorbital çıkıntı ile hafifçe yukarı doğru eğimli derin gözler. İki kez kıvrılmış çıkıntılı bir üst dudağı, dolgun yanakları ve yüzün ve çenenin alt kısmı belirgin olabilir. Bu ayırt edici yüz özellikleri yaşlandıkça daha belirgin veya fark edilebilir hale gelebilir.
Pitt Hopkins sendromlu çocukların düzensiz veya anormal solunum düzenleri olabilir. Çok hızlı nefes aldıkları (hiperventilasyon) tekrarlayan epizotlar yaşayabilirler, bunu sıklıkla nefes almakta zorlandıkları veya nefes almayı anlık olarak durdurdukları epizotlar (apne krizleri) takip edebilir. Apne, oksijen eksikliği nedeniyle ciltte anormal mavimsi renk değişikliğinin olduğu bir durum olan siyanoza neden olabilir. Solunum düzensizlikleri stres, güçlü duygular veya yorgunluk nedeniyle tetiklenebilir. Solunum sorunları genellikle uyku sırasında ortaya çıkmaz. Solunum anormalliklerinin başlangıç yaşı değişebilir ve 7 aydan 7 yıla kadar değişebilir.
Etkilenen çocukların sosyal ve mutlu bir mizaca sahip oldukları, sıklıkla gülüp gülümsedikleri tanımlanmaktadır. Kahkaha kendiliğinden veya uygunsuz zamanlarda ortaya çıkabilir. Ancak bazı çocuklar sessiz olabilir veya kendi dünyalarına kapanabilir (kendi kendine yoğunlaşma) ve sosyal etkileşimde zorluk yaşayabilirler. Çoğunlukla rutindeki beklenmedik değişikliklere yanıt olarak saldırganlık, bağırma veya ajitasyon dönemleri de meydana gelir. Ek davranış sorunları yaygındır ve hiperaktivite, kaygı, kendine zarar verme ve utangaçlığı içerebilir.
Pitt Hopkins sendromlu çocuklar aynı zamanda el çırpma, el çırpma, el sallama, el yıkama, parmakları çaprazlama ve sık sık el-ağız hareketlerini içeren stereotipik el hareketleri de sergilerler. Kafa sallama, kafa vurma, vücut sallama, diş gıcırdatma (bruksizm) ve saç çekme de görülebilir. Çocuklar bir oyuncakla tekrar tekrar oynayabilir ve oyuncağın belirli bir kısmına hayranlık gösterebilirler.
Nöbetler bireylerin yarısından azında ortaya çıkabilir ve genellikle çocuklukta başlar, ancak bazen doğumdan itibaren ortaya çıkar veya gençlik yıllarına kadar geç gelişebilir. Çoğu çocuk şiddetli olabilen kabızlık yaşar. Etkilenen bireylerin yarısından azında gastroözofageal reflü rapor edilmiştir. Çoğu bireyin ağrı eşiği yüksektir.
Ek belirtiler arasında aşırı salya akması (özellikle gençlerde), şiddetli yakın görüşlülük (miyopi), şaşılık (şaşılık) ve göz merceğinin anormal kıvrılması (astigmatizma) yer alabilir. Az sayıda kişide omurganın anormal eğriliği (skolyoz) meydana gelmiştir. Etkilenen erkeklerin yaklaşık üçte biri, testislerden birinin veya her ikisinin de skrotuma inmesinde başarısızlık (kriptorşidizm) yaşamaktadır.
Geniş parmak uçları, konik parmaklar, kavisli serçe parmaklar (klinodaktili), avuç içi boyunca tek bir kıvrım ve parmak uçları ve ayak parmaklarında belirgin pedler (kalıcı fetal pedler) dahil olmak üzere ellerde bazı küçük anormallikler görülebilir. Başparmakta genellikle fazladan bir kıvrım bulunur veya yoktur ve nadir kişiler, tendonun olmaması nedeniyle başparmağını bükemezler. Çoğunlukla tırnaklarının tabanında kızarıklık ve şişlik vardır ve tırnak diplerinde normal açıda körelme (çömelme) olabilir. Çoğu zaman baskın ayak parmakları vardır. Siyanoz nedeniyle eller ve ayaklar soğuk veya mavimsi görünümde olabilir.
Pitt Hopkins sendromuna TCF4 genindeki beklenmeyen bir değişiklik (mutasyon) neden olur . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. TCF4 geni , transkripsiyon faktörü olan bir protein oluşturur. Bu protein vücudun çeşitli gelişim süreçlerinde önemli bir role sahiptir. İnsan gelişiminin erken dönemlerinde yüksek düzeyde eksprese edilir ve merkezi sinir sistemi boyunca bulunur.
TCF4’teki bir mutasyonun hastalığa neden olduğu durumlarda , Pitt-Hopkins sendromu neredeyse her zaman yeni bir mutasyon olarak ortaya çıkar; bu, neredeyse tüm vakalarda gen mutasyonunun yumurtanın oluşumu sırasında meydana geldiği anlamına gelir. veya sperm sadece o çocuğa ait olacak ve ailenin başka hiçbir üyesi etkilenmeyecektir. Bozukluk genellikle sağlıklı bir ebeveynden miras alınmaz veya sağlıklı bir ebeveyn tarafından “taşınmaz”.
Eğer mutasyon etkilenen bir bireyden bir çocuğa aktarılacaksa, çoğu durumda bu, otozomal dominant bir şekilde meydana gelecektir. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için %50’dir.
Etkilenmeyen bir ebeveynin Pitt-Hopkins sendromlu birden fazla çocuğunun olduğu birkaç örnek vardır. Bu son derece nadir olay, germ hattı mozaikliği nedeniyle meydana geldi. Germ hattı mozaikçiliğinde, ebeveynlerden birinin yumurtalıklarında veya testislerinde TCF4 gen mutasyonuna sahip bazı üreme hücreleri (germ hücreleri) bulunur. Ebeveynin vücudundaki diğer hücrelerde mutasyon yoktur, dolayısıyla bu ebeveynler etkilenmez ancak değiştirilmiş geni çocuklarına aktarabilirler. Bu olasılıktan dolayı, Pitt-Hopkins sendromlu bir çocuğun ebeveynlerinin, ebeveynlerin kanlarındaki mutasyon testi negatif olsa bile, başka bir etkilenen çocuğa sahip olma şansının yaklaşık %1-2 olduğunu tahmin ediyoruz.
Araştırmacılar, TCF4 geninin 18. kromozomun (18q21.2) uzun kolunda (q) yer aldığını tespit etti . İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.
Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin “kromozom 18q21.2”, 18. kromozomun uzun kolundaki 21.2 bandını ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozom üzerinde bulunan binlerce genin yerini belirtir.
Pitt Hopkins sendromunun tanısı ayrıntılı bir hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve karakteristik semptomların tanımlanmasına bağlıdır. Pitt Hopkins sendromu ve diğer benzer nörolojik bozukluklarla ilişkili semptomlar arasında örtüşme vardır. Doğumda mevcut olan yapısal veya fonksiyonel anormallikler olan majör konjenital malformasyonların bulunmaması, genellikle TCF4 genini içeren spesifik bir değişiklik (mutasyon) veya silinmeyi gösteren moleküler testlerle doğrulanabilen bir tanıyı destekler.
Bu gen genellikle Pitt Hopkins/Rett/Angelman sendromu özelliklerine sahip kişiler için sipariş edilebilecek gen panellerine dahil edilir. TCF4’te mutasyon bulunamayan Pitt Hopkins sendromundan ayırt edilemeyen klinik özelliklere sahip bireyler olduğu gibi, TCF4’te Pitt Hopkins sendromundan farklı fenotipe sahip varyantlara sahip bireyler de bulunmaktadır. Teşhis kriterleri yayınlanmış vakalara dayanarak yayınlanmıştır, ancak moleküler olarak doğrulanmış vakalar belirlendikçe yeniden tanımlanmaktadır.
Tedavi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir ve genellikle tıbbi bir genetik uzmanı veya çocuk doktorunuz tarafından koordine edilebilecek uzmanlardan oluşan bir ekip gerektirir. Bu ekibin üyeleri arasında bir pediatrik nörolog (çocuklarda beyin, sinir ve sinir sistemi bozukluklarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış bir doktor), bir gastroenterolog (gastrointestinal sistem bozukluklarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış bir doktor) bulunabilir. göz doktoru (göz hastalıklarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış doktor), göğüs hastalıkları uzmanı (akciğer bozuklukları ve solunum sorunlarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış doktor), konuşma patologu, psikolog, ve diğer sağlık çalışanlarının etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalıdır. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir.
İlk tanının ardından gelişimsel bir değerlendirmenin yapılması ve uygun mesleki, fiziksel, konuşma ve beslenme terapilerinin başlatılması önerilir. Tüm çocuklara periyodik olarak yeniden değerlendirmeler yapılmalı ve hizmetlerin ayarlanması sağlanmalıdır. Ciddi konuşma bozukluğu olasılığı göz önüne alındığında, alternatif ve artırıcı iletişim cihazlarıyla erken eğitime önem verilmelidir.
Çocuklar, her çocuğun güçlü ve zayıf yönlerini hedef alan uygulamalı davranış analizi (ABA) terapisi gibi otizm spektrum bozukluğunun tedavisinde kullanılan tedavilerden yararlanabilirler. Gelişimsel bir çocuk doktoru, davranış sorunlarının ve ilaçla ilgili hususların yönetilmesine yardımcı olabilirken, daha ciddi agresif davranışlara bir pediatrik psikiyatrist yardımcı olabilir. İletişimi kısıtlı olan bu bireylerde şiddetli kabızlık gibi davranışı olumsuz etkileyebilecek olası tıbbi sorunlar dikkate alınmalıdır.
Pitt-Hopkins’te kabızlık çok yaygındır ve genellikle yüksek lifli diyetler veya laksatifler gibi standart önlemler yeterlidir. Hiperventilasyon ve/veya apne ile ilgili önemli bir sorun varsa, bazı durumlarda antiepileptik ilaçlar veya asetazolamid gibi ilaçlar yararlı olabileceğinden bir göğüs hastalıkları uzmanından tavsiye alınmalıdır. Ortaya çıkabilecek nöbetler genellikle bir nörolog tarafından kişiselleştirilebilecek antikonvülzanlar tarafından iyi bir şekilde kontrol edilir. Pitt Hopkins’li bireylerin çoğu gözlüklerden faydalanacaktır ve bazılarının kendi kendine düzeltilemeyen şaşılık nedeniyle ameliyata ihtiyacı olabilir. Düzenli oftalmoloji muayeneleri önerilir.
