Resesif titinopati , TTN (okunuşu “titin”) adı verilen bir gendeki hastalığa neden olan varyantlar adı verilen belirli değişikliklerden kaynaklanan bir durumdur . Hastalığa neden olan varyantlar bazen tanı raporlarında ‘patojenik’ veya ‘muhtemelen patojenik’ varyantlar olarak adlandırılır.

Haber Merkezi / Resesif titinopatisi olan bireylerde TTN’de iki hastalığa neden olan varyant vardır – TTN geninin her bir kopyasında bir tane. Resesif titinopatinin en yaygın semptomları kas güçsüzlüğü ve solunum zorluklarıdır. Etkilenen bazı bireylerde skolyoz ve kalp sorunları da gelişir.

Durumun ciddiyeti ve ilerleme hızı oldukça değişkendir. Bu değişkenliğin nedenleri şu anda iyi anlaşılmamıştır. Kas biyopsisi bulguları da değişkendir. Bazen yapısal (miyopatik) farklılıklar mevcuttur. Diğer bireylerde biyopsi, devam eden kas yıkımı ve rejenerasyonunu düşündüren distrofik değişiklikler gösterir.

Resesif titinopati, vücudun birçok farklı bölümünü etkileyebilen bir kas rahatsızlığıdır. Bu rahatsızlığın neden olduğu kas güçsüzlüğü genellikle doğum öncesi veya erken çocukluk döneminde gelişir. Ancak bazen güçsüzlük yaşamın ilerleyen dönemlerinde (geç çocukluk, ergenlik veya erken yetişkinlik) gelişir.

Resesif titinopati şiddet açısından oldukça değişkendir. Etkilenen bazı bireyler daha hafif kas güçsüzlüğü geliştirir. Diğerleri çok daha şiddetli güçsüzlük geliştirir. Etkilenen bazı bireylerde güçsüzlük derecesi uzun yıllar boyunca sabit kalır. Diğerlerinde ise güçsüzlük derecesi zamanla daha belirgin hale gelir. Bu şiddet ve ilerleme hızı farklılıklarının nedenleri henüz iyi anlaşılmamıştır. Bu nedenle bu durumun etkilenen bir bireyi yaşam süresi boyunca nasıl etkileyeceğini tahmin etmek zordur (prognoz).

Resesif titinopatinin en sık görülen belirtileri şunlardır: Kolları, bacakları, gövdeyi, başı ve/veya boynu hareket ettirmede zorlukla sonuçlanan kas zayıflığı . Bazen yüz kaslarında da zayıflık olur ve bu da normal yüz ifadeleri yapmayı zorlaştırabilir veya göz kapaklarının hafifçe “sarkık” görünmesine (göz kapağı ptozisi) neden olabilir.

Kemik ve eklem değişiklikleri: Kalça, diz, dirsek, bilek, parmak ve/veya ayak gibi belirli eklemleri bükmeyi zorlaştırabilen eklem sıkılığı. Öne eğilmeyi zorlaştıran omurga sertliği veya omurganın sabit eğriliği (skolyoz) gibi omurga değişiklikleri. Göğüs duvarı kaslarının zayıflığından kaynaklanan göğüs şeklindeki değişiklikler

Beslenme zorlukları: Yemek yerken kullanılan kasların zayıflığı çiğneme ve yutma güçlüğüne yol açabilir.

Nefes alma zorlukları : Göğüs kaslarının ve akciğerlerin hemen altında bulunan ana iç solunum kasının (diyafram) zayıflığı bazen öksürük ve/veya nefes alma zorluklarına neden olur. Nefes alma zorlukları genellikle kaslar genellikle daha rahat olduğunda uyku sırasında daha belirgindir. Öksürük ve nefes alma zorlukları doğuştan olabilir veya zamanla gelişebilir.

Kalp sorunları: Kalp, rahim içi gelişim sırasında normal şekilde gelişmeyebilir (doğuştan kalp anormalliği) veya yaş ilerledikçe alışılmadık şekilde büyüyebilir ve vücuttaki kanı pompalamada daha az etkili hale gelebilir (dilate kardiyomiyopati). Etkilenen bazı bireylerde düzensiz kalp atışı gelişebilir (aritmi). Mevcut kanıtlar, çekinik titinopatisi olan tüm bireylerin yaklaşık yarısının yaşamları boyunca kalplerinde bir sorun yaşayacağını göstermektedir.

Resesif titinopati, TTN (“titin”) adı verilen bir gendeki hastalığa neden olan (patojenik veya muhtemel patojenik olarak sınıflandırılan) varyantlar adı verilen belirli değişikliklerden kaynaklanır . TTN geni, kaslara titin adı verilen çok büyük bir proteinin nasıl yapılacağına dair talimatlar (tarif) sağlar. Titin proteini, kasların düzgün çalışması için önemlidir. Vücudun ürettiği diğer proteinlerle birlikte titin, kasın doğru şekilde kasılmasına ve gevşemesine yardımcı olur.

TTN genindeki hastalığa neden olan varyantlar, gen tarafından üretilen titin proteininin miktarını ve/veya işlevini değiştirir. TTN geninin düzgün çalışan bir kopyası olmadan, vücut yeterli normal titin proteini üretemez. Bu, kas fonksiyonunu etkiler ve çekinik titinopati semptomlarının gelişmesine neden olur.

Resesif titinopatisi olan bireylerin ebeveynleri ve bazen ailenin diğer üyeleri, hastalığa neden olan bir varyantı olan TTN geninin bir kopyasına ve bu tür bir varyantı olmayan ve hala normal şekilde işlev gören TTN geninin bir kopyasına sahiptir. TTN geninin bir çalışan kopyasına sahip aile üyeleri, resesif titinopati taşıyıcıları olarak bilinir.

Taşıyıcılar genellikle iskelet kaslarının (örneğin uzuvların, gövdenin ve yüz kaslarının) normal şekilde çalışması için yeterli titin proteini üretirler ve bu nedenle çekinik titinopati semptomları geliştirmezler.

Ancak, çekinik titinopati taşıyıcıları hastalığa neden olan bir varyanta sahip oldukları için genellikle daha az titin proteini ve/veya normal şekilde işlev göremeyen bir miktar titin proteini üretirler. Taşıyıcılar yaşamlarının bir döneminde dilate kardiyomiyopati veya düzensiz kalp atışı (aritmi) gibi kalp sorunları geliştirebilirler. Ancak, tüm taşıyıcılar kalp sorunları geliştirmez ve çekinik titinopati taşıyıcılarında gelişen kalp sorunları genellikle yetişkinliğe kadar gelişmez. Bir kalp sorununun gelişip gelişmeyeceğini belirleyen faktörler tam olarak anlaşılmamıştır ancak TTN varyantının belirli özelliklerini ve diğer kalp hastalığı risk faktörlerinin varlığını içerebilir.

Resesif titinopati, otozomal resesif kalıtım örüntüsünü takip eder. Her iki ebeveyn de resesif titinopati taşıyıcısıysa, her hamilelikte, etkilenen bir çocuğa sahip olma olasılığı %25, ebeveynleri gibi resesif titinopati taşıyıcısı olan bir çocuğa sahip olma olasılığı %50 ve etkilenmemiş ve taşıyıcı olmayan bir çocuğa sahip olma olasılığı %25’tir.

Resesif titinopati tanısı, yukarıda açıklandığı gibi durumun özelliklerini (belirti ve işaretlerini) arayacak olan nörolog veya klinik genetikçi gibi bir doktor tarafından klinik muayene gerektirir. Bir muayene, uzuvlarda, gövdede, omurgada, boyun ve yüz kaslarında ve solunum ve kalp kaslarında kas güçsüzlüğü olup olmadığını belirleyecektir.

Bazen kalp ve akciğer fonksiyonunu kontrol etmek için solunum testi (akciğer fonksiyonu veya uyku çalışması) veya kalp kası testi (örneğin bir EKG elektriksel izi veya ultrasonla kalp görüntüleme) gibi ek testler istenir. Kas ultrasonu ve/veya kas MRI gibi kas görüntüleme çalışmaları, hangi kasların durumdan önemli ölçüde etkilendiğini belirlemek için kullanılabilir. Kas tutulumunun kalıplarını belirlemek, doğru tanıya ipuçları sağlayabilir. Ayrıca, doğru genetik tanıya ek ipuçları sağlayabileceğinden bir kas biyopsisi de düzenlenebilir.

TTN hastalığına neden olan varyantlar için genetik test, çekinik titinopati tanısını doğrulamak için kullanılır. Hastalığa neden olan gen varyantları belirlenirse, aynı duruma sahip olup olmadıklarını veya çekinik titinopati taşıyıcısı olup olmadıklarını öğrenmek için diğer aile üyelerine genetik test önerilebilir. Bazen genetik test, doktorların daha önce görmediği TTN’deki bir varyantı belirler ve bunun bu duruma neden olup olmadığı net değildir. Buna “bilinmeyen öneme sahip varyant” veya VOUS veya VUS denir. Bu durumda , genetik değişikliğin önemli olup olmadığı belirsizdir ve aile testi önerilmeyebilir.

Şu anda, resesif titinopati için mevcut bir ilaç tedavisi veya çaresi yoktur. Ancak uzman tıbbi ekipler, hastalığın günlük semptomlarının yönetimini destekleyebilir. Solunumda (akciğer fonksiyonu) değişiklikler yaygındır, bu nedenle bir solunum uzmanıyla (solunum hekimi/pulmonolog) takip edilmesi önerilir. Solunum zorluklarının ilk belirtileri genellikle uyku sırasında başlar.

Bu nedenle, uyku çalışmaları genellikle solunum performansını değerlendirmek için kullanılır. Kalp sorunları geliştirme riski olduğundan, hastaların düzenli olarak bir kalp doktoru (kardiyolog) tarafından takip edilmesi de önemlidir. Resesif titinopatisi olan kişiler ve potansiyel olarak aile üyeleri için temel kalp kontrolleri önerilir. Kimlerin sürekli kalp taramasına ihtiyacı olduğu ve bunun ne sıklıkla yapılması gerektiği konusunda henüz net bir kılavuz yoktur ve öneriler bireysel hastalar için farklılık gösterebilir.