Akciğer, soluduğumuz havadaki oksijenin kana geçmesine izin veren çok ince duvarlara sahip milyonlarca küçük hava keseciğinden (alveol) oluşur. Yüzey aktif madde fosfolipidler, daha az miktarda kolesterol ve protein içeren ve alveollerde üretilen yağlı bir maddedir.
Haber Merkezi / Alveol duvarlarının yüzeyinde ince bir tabaka halinde bulunur ve nefes aldığımızda havanın içeri girip çıkmasına izin vererek açık kalmalarına yardımcı olur. Bir kez kullanıldığında, yüzey aktif madde alveoler makrofajlar adı verilen hücreler tarafından alveollerden uzaklaştırılır (temizlenir). Bu, yüzey aktif maddenin çok fazla birikmesini önlemeye yardımcı olur.
Alveoler makrofajlar, alveolar makrofajların düzgün çalışmasını ve alveollerde normal yüzey aktif madde seviyesini korumasını teşvik etmek için granülosit/makrofaj-koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) adı verilen bir sinyal veya ‘haberci’ moleküle ihtiyaç duyar. Sürfaktan homeostazisi olarak adlandırılan bu süreç, GM-CSF’nin alveolar makrofajları normal olarak fazla sürfaktanı uzaklaştırması için uyarmasını gerektirir.
Pulmoner alveoler proteinozis (PAP), yüzey aktif maddenin alveollerde yavaşça biriktiği, tek bir hastalık değil, bir dizi semptom ve bulgudan oluşan bir sendromdur. Bu, havanın alveollere girmesini ve oksijenin kana geçmesini engeller, bu da nefes darlığı hissine (nefes darlığı) neden olur. Araştırma, PAP’a neden olan hastalıklara ve bunların nasıl teşhis edilip tedavi edileceğine ilişkin anlayışımızı büyük ölçüde geliştirdi. PAP’a neden olan hastalıklar her yaştan, etnik kökenden ve coğrafi bölgeden erkek, kadın ve çocuklarda ortaya çıkabilir.
Hastalığın şiddeti hafif ila şiddetli arasında değişir ve hangi hastalığın mevcut olduğuna bağlıdır. Bu nedenle en iyi tedaviyi ve beklenen tedavi yanıtını belirlemek için hangi hastalığın PAP’a neden olduğunu bilmek önemlidir. PAP’a neden olan hastalıklar üç kategoriye ayrılabilir: birincil PAP, ikincil PAP ve konjenital PAP (daha doğru bir şekilde yüzey aktif madde üretim bozuklukları olarak adlandırılır).
Otoimmün PAP’ta nefes darlığı hissi (nefes darlığı) en sık görülen semptomdur. Çoğu hastada zaman içinde çok yavaş bir şekilde dispne gelişir ve tipik olarak bunu ilk başta sadece aktivite sırasında ve sonunda dinlenme sırasında da fark edilir. Hastalık sürfaktan birikmesi nedeniyle kötüleştikçe, kandaki oksijen seviyesinin düşük olması nedeniyle parmak uçları mavimsi bir renge (siyanoz) dönüşebilir. Öksürük bir sonraki en yaygın semptomdur. Bu kuru bir öksürük veya beyazımsı balgam (balgam) üreten üretken bir öksürük olabilir. Ateşli veya ateşsiz, kan çizgileriyle birlikte balgam öksürmek (hemoptizi), genellikle enfeksiyonun da mevcut olduğunu gösterir. Tırnakların yuvarlaklaşması ve parmak uçlarının şişmesi (çomaklaşma) otoimmün PAP belirtisi değildir.
Yorgunluk, kilo kaybı, göğüs ağrısı veya genel bir sağlıksızlık hissi (halsizlik) de ortaya çıkabilir. Daha az yaygın olarak akciğerlerin içinde veya dışında ikincil enfeksiyonlar meydana gelebilir. Zaman içindeki hastalık aktivitesi (doğal gidişat), bazı hastalar arasında yaşamı tehdit eden solunum yetmezliği yaşarken, diğerleri ‘için için yanan’ veya yavaş ilerleyen bir seyir izlerken ve diğerleri (yaklaşık yüzde 5-7) kendiliğinden iyileşme gösterebilen hastalar arasında değişiklik gösterir. Herhangi bir zamanda hastaların yaklaşık yüzde otuzunda herhangi bir semptom görülmeyebilir ve hastalık tesadüfen keşfedilir.
Kalıtsal PAP, normalde GM-CSF’ye bağlanan ve GM-CSF’ye izin veren bir ‘kontak anahtarı’ ve ‘araba anahtarı’ işlevi gören alveoler makrofajlar üzerindeki GM-CSF reseptörlerinin (proteinler) yapısını bozan zararlı gen varyantlarından (mutasyonlar) kaynaklanır. Bu hücreleri uyarmak için. Gen mutasyonları GM-CSF reseptörlerinin normal şekilde çalışmasını engeller ve dolayısıyla GM-CSF’nin alveoler makrofajlar tarafından yüzey aktif maddenin uzaklaştırılması üzerindeki etkilerini bloke eder. Kalıtsal PAP’ın klinik görünümü otoimmün PAP’ye benzer, ancak genellikle 1 ila 10 yaş arasındaki çocuklarda gelişir, ancak ara sıra ergenlerde ve yaşlı erişkinlerde de ortaya çıkar. Doğal seyri de otoimmün PAP’ınkine benzer ancak spontan iyileşme bildirilmemiştir.
İkincil PAP’ta, sunum birincil PAP’ye benzer ancak PAP’a neden olduğu bilinen başka bir altta yatan hastalığı (veya toksik maruziyeti) olan kişilerde ortaya çıkar. Doğal seyir tipik olarak altta yatan hastalığın klinik seyrini takip eder.
Konjenital PAP’ta klinik tablo hangi genetik mutasyonun mevcut olduğuna bağlıdır. Doğumda solunum yetmezliğinden çocuklarda, ergenlerde veya yetişkinlerde yavaş yavaş akciğer hasarının (fibrozis) gelişmesine kadar değişebilir. Semptomlar arasında hızlı nefes alma (takipne), kilo almada zorluk ve ateş yer alabilir. Ateş genellikle enfeksiyonun mevcut olduğunun bir göstergesidir. Doğal seyir, ilgili spesifik gene ve hangi mutasyonların mevcut olduğuna bağlı olarak, hastalığın zamanla kötüleşmesini ve çeşitli yaşlarda solunum yetmezliğine ilerlemesini içerebilir.
Birincil PAP, alveoler makrofajların GM-CSF uyarımının azalmasından kaynaklanır, bu da onların yüzey aktif maddeyi alveollerden uzaklaştırma yeteneklerini azaltır ve yüzey aktif madde birikmesine ve nefes darlığına neden olur. GM-CSF aynı zamanda alveolar makrofajların (ve beyaz kan hücrelerinin) bakteri ve virüsleri öldürüp ortadan kaldırmasına yardımcı olmak için de gerekli olduğundan, GM-CSF stimülasyonunun kaybı da ikincil enfeksiyonlara neden olabilir. Birincil PAP iki hastalığı içerir: otoimmün PAP ve kalıtsal PAP.
Otoimmün PAP’ta vücudun bağışıklık hücreleri (B hücreleri), GM-CSF’ye saldıran ve onun alveolar makrofajları uyarma yeteneğini bloke eden bir protein (GM-CSF otoantikoru) yapmaya başlar. GM-CSF otoantikorlarının nasıl hastalığa neden olduğu (patogenez) bilinmekle birlikte, hastalığın başlamasına neyin sebep olduğu (etiyoloji) bilinmemektedir. Bununla birlikte, PAP’ın sigara içenlerde daha sık görülmesi, sigara dumanının hastalık için bir ‘tetikleyici’ olduğunu düşündürmektedir.
Kalıtsal PAP’ta bireyler, GM-CSF ile etkileşime giren alveolar makrofaj üzerindeki proteinlerin (reseptörlerin) işlevini bozan zararlı gen varyantları (mutasyonlar) ile doğarlar. GM-CSF reseptör fonksiyonunun kaybı, GM-CSF’nin alveolar makrofajları uyarma yeteneğini bloke eder. Kalıtsal PAP resesif bir genetik hastalıktır. Anormal GM-CSF reseptör fonksiyonu, iki zararlı gen varyantının varlığından kaynaklanır.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden zararlı bir gen varyantını miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal geni ve bir zararlı gen varyantını miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem zararlı gen varyantını geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
İkincil PAP’ta altta yatan bir hastalık veya klinik durum alveolar makrofajların sayısında (veya fonksiyonunda) bir azalmaya neden olur ve bu da alveollerde yüzey aktif maddenin birikmesine ve nefes darlığına neden olur. Birçok hastalık, ilaç veya toksik madde maruziyeti ikincil PAP ile ilişkilidir. Örnekler arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere, miyelodisplazi (en yaygın), HIV enfeksiyonu, sistemik jüvenil idiyopatik artrit, kemoterapi, sirolimus gibi bağışıklık baskılayıcı ilaçlar ve tozların (silika, titanyum, alüminyum, diğerleri) solunması yer alır.
Konjenital PAP’ta bireyler normal sürfaktan üretimini bozan zararlı gen varyantlarıyla doğarlar. Bunlar arasında yüzey aktif madde proteini B (SFTPB), yüzey aktif madde proteini C (SFTPC), akciğer gelişiminde rol oynayan bir protein (NKX2.1), yüzey aktif madde lipitlerinin dahil edilmesi için gerekli bir protein (ABCA3) ve büyük olasılıkla keşfedilmemiş diğer proteinleri kodlayan genlerdeki varyantlar yer alır. genler.
Bu zararlı gen varyantları anormal yüzey aktif madde üretimine yol açar. Alveollerdeki bu birikim PAP ile sonuçlanır, ancak aynı zamanda alveolar kollaps, alveoler skarlaşma ve alveoler distorsiyon (interstisyel fibrozis) gibi daha önemli zararlı etkilere de sahiptir ve bu da akciğer fonksiyonunun azalmasına veya solunum yetmezliğine neden olabilir. Konjenital PAP’ın bazı formları resesif bir kalıpla kalıtılırken (yukarıya bakın), diğerleri genlerden yalnızca birinin zararlı ve diğerinin normal olduğu baskın bir modeli takip eder.
Öyküye (çok yavaş başlayan nefes darlığı) ve fizik muayeneye (bazen stetoskopla dinlenildiğinde duyulan çıtırtılar ve nadiren siyanoz) dayanarak PAP’tan şüphelenilebilir. Rutin kan testleri genellikle normaldir. PAP tanısı tipik olarak göğüs röntgeni veya bilgisayarlı tomografiden (BT taraması) elde edilen sonuçlarla desteklenir; bu sonuçlar tipik olarak akciğerlerde üst üste binmiş açısal çizgiler (retiküler yoğunluklar) bulunan geniş beyaz lekeleri (buzlu cam opaklığı) ortaya çıkarır. Bu model ‘çılgın asfaltlama’ olarak bilinir ve PAP’ın karakteristik özelliğidir ancak tanısal değildir.
PAP’ın mevcut olduğunu göstermek için incelenebilecek akciğer yıkama sıvıları (bronkoalveolar lavaj sıvısı (BAL)) veya akciğer dokusu (biyopsi) elde etmek için bronkoskopi veya ameliyat gibi özel prosedürler kullanılabilir. Ancak daha da önemlisi, bu yaklaşımların hiçbiri hangi hastalığın mevcut olduğunu ve PAP’ın nedenini belirleyemez.
Otoimmün PAP, artan düzeyde GM-CSF otoantikorunun varlığını veya yokluğunu belirleyen çok hassas ve spesifik kan testleri ile belirlenebilir. Kalıtsal PAP, rutin klinik uygulamaya uygulanmak üzere benzer şekilde geliştirilmekte olan bir dizi kan testiyle belirlenebilir. Son olarak, kalıtsal PAP ve konjenital PAP için genetik risk faktörleri genetik testlerle belirlenebilir.
Hangi hastalığın mevcut olduğuna, hastalığın şiddetine ve hastanın yaşına bağlı olarak değişir. Otoimmün PAP’ta hastaların yaklaşık üçte birinde semptom görülmez ve yüzde 5-7’si kendiliğinden iyileşir. Tedaviye ihtiyaç duyanlar arasında tam akciğer lavajı (WLL) mevcut standart tedavidir. WLL, hasta uykuda iken, fazla yüzey aktif maddenin bir akciğerinden tuzlu su (tuzlu su) ile ‘yıkandığı’, diğerinin ise saf oksijen sağlayan bir solunum makinesine bağlandığı bir prosedürdür. Bazı hastalarda WLL’ye yalnızca bir kez ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde ortalama olarak her yıl tekrar tekrar ihtiyaç duyulur. Bazıları için her ay kadar sıklıkta ihtiyaç duyulabilir.
Otoimmün PAP’li hastaların çoğu WLL’ye çok iyi yanıt verir. Kalıtsal PAP da WLL ile tedavi edilir ve çoğu hasta tedaviye iyi yanıt verir. İkincil PAP’ta, neden olan ajanın (örn. silika tozuna maruz kalma) ortadan kaldırılması ve kaçınılması veya altta yatan bozukluğun başarılı bir şekilde tedavi edilmesi semptomları iyileştirebilir. Konjenital PAP tedavisi genellikle destekleyicidir. Ancak normal sürfaktan üretimini bozan genetik mutasyonların neden olduğu konjenital PAP’li bebek ve çocuklarda akciğer nakli başarıyla kullanılmıştır. Kalıtsal veya konjenital PAP formlarına sahip bireylerin ailelerine genetik danışmanlık önerilmektedir.
