Primer miyelofibroz (PMF), kemik iliğinde kan hücresi üretimindeki anormallikler (hematopoez) ve skarlaşma (fibröz doku oluşumu) ile karakterize edilen nadir bir kemik iliği bozukluğudur. Kemik iliği çoğu kemiğin merkezini dolduran yumuşak, süngerimsi dokudur.
Haber Merkezi / Kemik iliği, büyüyen ve sonunda üç ana kan hücresi türünden birine dönüşen, hematopoietik kök hücreler adı verilen özel hücreler içerir: kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri veya trombositler. Primer miyelofibrozda, tek bir hematopoietik kök hücrenin DNA’sındaki bir değişiklik, anormal hücrenin sürekli olarak kendini çoğaltmasına neden olur. Sonunda bu anormal hücreler kemik iliğindeki normal, sağlıklı hücreleri geride bırakır ve kemik iliğindeki yara iziyle birlikte kırmızı ve beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin üretimini bozar.
Primer miyelofibrozla ilişkili semptomlar değişiklik gösterir ve kan hücresi üretimini etkileyen anormalliklerle ilişkilidir. Etkilenen bireyler tanı anında semptom göstermeyebilir (asemptomatik) uzun yıllar semptomsuz kalabilirler. Sonunda, etkilenen bireylerde yorgunluk, ateş, sık enfeksiyonlar, soluk cilt, gece terlemeleri ve açıklanamayan kilo kaybı gelişebilir. Genişlemiş bir (dalak) yaygın bir bulgudur. Karaciğer büyümesi (hepatomegali) de meydana gelebilir.
Hastaların yaklaşık yüzde 50’sinde JAK2 geninde mutasyon tespit edildi. Bu anormal genin bozukluğun gelişiminde oynadığı kesin rol bilinmemektedir.
Primer miyelofibroz semptomlarının çoğu, üç ana kan hücresi tipinin üretimini etkileyen anormalliklerle ilgilidir: kırmızı ve beyaz hücreler ve trombositler. Çoğu kan hücresi kemik iliğinde üretilir ve belirli işlevlerini yerine getirerek vücutta dolaşmak üzere kan dolaşımına salınır. Kırmızı kan hücreleri vücuda oksijen sağlar, beyaz kan hücreleri enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olur ve trombositler vücutta kanamayı durdurmak için pıhtı oluşumuna izin verir.
Primer miyelofibrozda genellikle anemi olarak bilinen bir durum olan dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyeleri vardır. Kırmızı kan hücreleri aynı zamanda şekilsiz (yani gözyaşı damlası şeklinde) ve az gelişmiş (olgunlaşmamış) olabilir. Beyaz kan hücreleri ve trombositler de şekilsiz ve olgunlaşmamıştır. Ancak sıklıkla çok fazla beyaz kan hücresi üretilir. Anormal derecede düşük veya yüksek trombosit seviyeleri olabilir.
Primer miyelofibrozun spesifik semptomları ve ilerlemesi kişiden kişiye değişir. Bazı bireyler uzun yıllar semptom göstermeyebilir (asemptomatik). Sonunda anemisi olan kişiler yorgunluk, nefes darlığı, halsizlik, baş dönmesi, sinirlilik, baş ağrısı ve soluk ten rengi yaşayabilir. Ateş ve geceleri aşırı terleme (gece terlemeleri) de ortaya çıkabilir. Çok fazla beyaz kan hücresi olmasına rağmen, bu anormal hücreler düzgün çalışmıyor ve enfeksiyonla gerektiği gibi mücadele edemiyor. Bu nedenle etkilenen bireylerin bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara yakalanma riski artabilir. Trombosit üretimindeki anormallikler, bireyleri minimal yaralanmayı takiben aşırı morarmaya ve mukoza zarlarından, özellikle diş eti ve burundaki spontan kanamalara karşı daha duyarlı hale getirebilir.
Anormal derecede genişlemiş bir dalak, primer miyelofibrozlu bireylerde yaygın bir bulgudur. Splenomegali, midenin sol üst kısmında ağrıya veya dolgunluk hissine neden olabilir. Splenomegali ayrıca sol üst omuzda şiddetli ağrıya da neden olabilir (ağrı olarak anılır). Karaciğerin anormal büyümesi (hepatomegali) hastaların yaklaşık üçte ikisinde görülür. Dalak veya karaciğerde anormal genişleme, kısmen kan hücrelerinin kemik iliği dışında geliştiği anormal bir süreç olan ekstramedüller hematopoez nedeniyle meydana gelebilir.
Ekstramedüller hematopoez ayrıca gastrointestinal sistem, akciğerler, deri, karaciğer, dalak ve vücudun diğer bölgelerinde kitlelerin (fibrohematopoietik tümörler) oluşmasına neden olabilir. Bu tümörlerle ilişkili semptomlar, yakındaki yapıların sıkışması veya etkilenen organın bozulmuş fonksiyonu nedeniyle ortaya çıkar. Gastrointestinal sistemdeki fibrohematopoietik tümörler aşırı kanamaya neden olabilir, beyindeki tümörler nörolojik komplikasyonlara neden olabilir ve omurgaya yakın tümörler omuriliğe baskı yapabilir.
Hastalığın ilerleyen dönemlerinde kemik veya eklem ağrıları gelişebilir. Bazı primer miyelofibroz vakalarında, dalaktan aşırı kan akışına bağlı olarak karaciğere kan sağlayan ana arterdeki kan basıncının artması (portal hipertansiyon) gibi ek komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Karaciğer, mide veya yemek borusu içindeki küçük damarlara zorlanabilecek fazla kan akışını ememez. Bu damarlar genişleyebilir ve sonunda yırtılarak kanamaya (yemek borusu veya mide varisleri) neden olabilir. Akciğerlerin ana arterinde kan basıncında artış (pulmoner hipertansiyon) da meydana gelebilir.
Bireylerin yaklaşık yüzde 20’sinde primer miyelofibroz, spesifik bir kan kanseri türü olan akut miyeloid lösemiye ilerleyecektir.
Primer miyelofibrozun altta yatan nedeni bilinmemektedir (idiyopatik). PMF’li kişilerin yaklaşık yüzde 50’sinde JAK2 geninde mutasyon vardır. Bu gen aynı zamanda esansiyel trombositemi ve polisitemi verada da mutasyona uğramıştır. CALR genindeki mutasyonlar hastaların yaklaşık %20’sinde görülür. Etkilenenlerin yaklaşık yüzde 10’unda MPL geninde mutasyonlar var. JAK2, CALR veya MPL gen mutasyonlarının primer miyelofibroz gelişiminde oynadığı rol tam olarak anlaşılamamıştır.
Primer miyelofibroz semptomlarının çoğu, kan hücrelerinin oluşumunu etkileyen anormallikler nedeniyle ortaya çıkar. Bozukluk, bir hematopoietik kök hücrenin DNA’sındaki edinilmiş bir değişiklikle başlar. Bu kusurlu hücre, aynı mutasyona uğramış DNA’yı taşıyan kendi kopyalarını üretir. Bu anormal hücrelerin sayısı sonunda kemik iliğindeki sağlıklı hücreleri geride bırakır. Bu sürece yanıt olarak kemik iliği içinde skar (lifli) doku oluşur (fibroz), kan hücresi üretimini daha da etkiler. Primer miyelofibrozda, sonunda trombositlere dönüşen hücreler olan megakaryositlerin aşırı üretimi vardır.
Bu megakaryositler, bazı araştırmacıların kemik iliğinde fibröz doku oluşumunu uyarabileceğine inandığı sitokin adı verilen bazı maddeleri salgılar. Kemik veya iliğin anormal yoğunluğu veya sertleşmesi (osteoskleroz) ve kemik iliği içinde çok fazla küçük kan damarının gelişmesi (anjiyogenez) dahil olmak üzere ek değişiklikler iliği etkileyebilir.
Miyelofibrozlu bazı kişiler tüberküloza veya benzen, florür veya fosfor gibi toksik maddelere maruz kalmış olabilir. Miyelofibroz, kanserin primer tümörlerden kemik iliğine yayılması (metastaz) sonucu ortaya çıkabilir. Bu tümörler çoğunlukla meme, prostat, böbrek, akciğer veya adrenal veya tiroid bezinden kaynaklanır. Miyelofibroz, polisitemi vera, multipl miyelom, bazı metabolik bozukluklar ve/veya kronik miyeloid lösemi gibi başka bir kemik iliği bozukluğunun ikincil bir özelliği olarak ortaya çıkabilir.
Primer miyelofibrozisin tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine ve çeşitli özel testlere dayanarak yapılabilir. Pek çok insanda, bozukluğun ilk belirtisi dalakta anormal derecede büyümedir (splenomegali) ve bu, rutin muayenede veya dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin düşük seviyelerinde tespit edilebilir.
Tam kan sayımı (CBC), düşük düzeyde kırmızı kan hücresi veya yüksek düzeyde trombosit veya beyaz kan hücresi gösterebilir. Etkilenen bireylerde kan hücresi sayımları farklı zamanlarda değiştiğinden, kan sayımları primer miyelofibrozun teşhisinde kesin değildir. Kemik iliği dokusunun cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskobik incelenmesi (biyopsi) sıklıkla primer miyelofibroz şüphesini doğrulamak için kullanılır.
Primer miyelofibrozun nedeni bilinmediğinden, tedavi her hastada mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Asemptomatik bireylerde doktorlar, semptomlar ortaya çıkana kadar herhangi bir tedavi verilmemesini önerebilir (izleyin ve bekleyin). Etkilenen bireyler, hastalığın ilerlemesini tespit etmek için düzenli kontrollerden geçer. Bireyler uzun yıllar semptomsuz kalabilirler.
Şiddetli anemisi olan kişilere kan nakli yapılabilir. Bununla birlikte, bazı ilaçlar kırmızı kan hücrelerini iyileştirerek kan nakline gerek kalmamasını sağlayabilir. Bazı kişilerde, kırmızı kan hücresi üretimini artırmak veya yıkımını azaltmak amacıyla erkek hormonları (androjenler) ve/veya kortikosteroidler kullanılarak orta derecede başarı elde edilmiştir.
Hidroksiüre gibi kemik iliğinin kan hücreleri geliştirme yeteneğini engelleyen ilaçlar (miyelosüpresif ajanlar), primer miyelofibrozisi tedavi etmek için kullanılmıştır. Busulfan, hidroksiüre tedavisine yanıt vermeyen kişilerde kullanılabilir. Bu ilaçlar, kandaki beyaz kan hücrelerinin anormal derecede yüksek seviyeleri (lökositoz), kandaki anormal derecede yüksek trombosit seviyeleri (trombositoz) ve anormal derecede genişlemiş organlar (organomegali) gibi primer miyelofibroz ile ilişkili bazı semptomları iyileştirebilir.
Bazı kişilerde anormal derecede genişlemiş bir dalak (splenomegali) şiddetli ağrıya, anemiye, düşük trombosit sayısına veya portal hipertansiyona neden olabilir. Bu tür vakalar diğer tedavi yöntemlerine yanıt vermezse dalağın çıkarılması için ameliyat (splenomegali) veya radyasyon tedavisi (dalak ışınlaması) önerilebilir. Bazı vakalarda bu tedaviler, primer miyelofibrozun bazı ilişkili semptomlarında geçici iyileşmeye yol açmıştır. Bu prosedürlerin her ikisi de, her birey için faydalara göre değerlendirilen riskler taşır.
Zoledronik asit gibi bisfosfatlar kemik ağrısını hafifletmek için kullanılmıştır ve kan hücresi üretimini iyileştirebilir. 2019 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), orta-2 veya yüksek riskli primer veya sekonder miyelofibrozlu hastaları tedavi etmek için Fedratinib’i (Inrebic) onayladı.
2021 yılında ruksolitinib (Jakafi), primer miyelofibroz da dahil olmak üzere orta veya yüksek riskli miyelofibrozlu bireylerin tedavisi için FDA tarafından onaylandı. Bu ilaç, kanın ve immünolojik işleyişin düzenlenmesinde rol oynayan JAK 1 ve 2 enzimlerini inhibe eder. 2023 yılında JAK1/JAK2 inhibitörü momelotinib (Ojjaara), anemili birincil veya ikincil miyelofibroz da dahil olmak üzere orta veya yüksek riskli miyelofibrozlu yetişkinleri tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı.
