Birincil merkezi sinir sistemi lenfoması (PCNSL), beyinde ve/veya omurilikte (merkezi sinir sistemi; CNS) gelişen, lenfositler (lenfoma) olarak bilinen bağışıklık hücrelerinden kaynaklanan bir kanser türüdür.
Haber Merkezi / Yaşlı bireyler ve bağışıklık sistemi zayıf olanlar (bağışıklık sistemi baskılanmış olanlar), özellikle HIV/AIDS ile yaşayanlar, birincil CNS lenfoması geliştirme riski yüksektir. PCNSL, AIDS’i tanımlayan bir hastalıktır; bu, PCNSL’li HIV pozitif bir bireyin AIDS’li olduğu kabul edileceği anlamına gelir.
PCNSL semptomları diğer beyin tümörlerine benzer ve kol ve bacaklarda güçsüzlük, bilişsel ve davranışsal değişiklikler, beyin şişmesi, dil bozuklukları ve görme değişikliklerini içerebilir. Yüksek doz metotreksat (HD-MTX) bazlı kemoterapi, PCNSL’nin ana tedavisidir.
Primer CNS lenfomanın potansiyel semptomları çeşitlidir ve çoğunlukla tümörün konumuna bağlıdır. Semptomlar genellikle haftalar içinde gelişir (subakut). Yaygın belirti ve semptomlar şunları içerebilir:
Asimetrik üst ve/veya alt ekstremite zayıflığı veya hareket bozukluğu (parezi) veya yürüme zorluğu gibi fokal nörolojik bozukluklar
Bulanık görme ve uçuşmalar (en yaygın görsel semptomlar) – göz semptomları hastaların yaklaşık %20’sinde başvuru sırasında mevcuttur
Özellikle AIDS ile ilişkili PCNSL durumunda nörobilişsel eksiklikler
Kişilik, dil ve davranış değişiklikleri
İnkontinansa yol açabilecek mesane ve bağırsak fonksiyon bozuklukları
Beyni çevreleyen kütle ve sıvıdan (ödem) kaynaklanan basınç nedeniyle beyin şişmesi ve kafatası içindeki artan basınç (kafa içi basınç), bu da aşağıdakiler gibi farklı semptomlara yol açabilir:
Baş ağrıları
kusma (kusma)
Görme değişiklikleri (papil ödemi)
nöbetler (diğer beyin tümörleri veya beyin metastazlarına kıyasla daha az yaygındır)
Beyin içindeki belirli yapılar (hipofiz bezi ve hipotalamus gibi) hasar görürse PCNSL aşağıdakilerle ilişkilendirilebilir:
Aşırı yeme (hiperfaji)
Libido azalması (hiposeksüellik)
Arginin vazopressin eksikliği ve uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması, hiponatremi olarak bilinen, kandaki sodyum konsantrasyonunun azalmasına yol açar.
Beyni ve omuriliği birbirine bağlayan beyin sapının tutulumu aşağıdakilere yol açabilir:
Yürüyüş dengesizliği (ataksi)
Baş dönmesi
Bozulmuş göz hareketleri (diskonjuge bakış)
İnatçı kusma
PCNSL’de omurilik tutulumu nadirdir. Omurilik bir kitle tarafından sıkıştırıldığında ve hasar gördüğünde (miyelopati), etkilenen bireylerde şunlar görülebilir:
Zayıflık
Duyu kaybı
Mesane ve bağırsak fonksiyon bozuklukları
Primer CNS lenfomasının tehlikeye atabileceği diğer yapılar arasında beyin kaplamaları (meninksler) ve periferik ve kranyal sinirler (nörolenfomatoz) yer alır. İkincisi şunlara yol açabilir:
Sinir ağrısı ve etkilenen kraniyal sinirin işlevine özgü eksiklikler (örneğin, fasiyal sinir etkilendiyse yüz sarkması)
PCNSL malign bir tümördür ve sistemik yayılım nadir olmasına rağmen potansiyel olarak merkezi sinir sistemi dışındaki diğer bölgelere yayılabilir. PCNSL’nin sistemik yayılması kilo kaybına, ateşe ve gece terlemesine yol açabilir. Bu tür semptomlar, AIDS ile ilişkili PCNSL’li hastalarda sistemik yayılma olmasa bile mevcut olabilir.
PCNSL en sık 65 yaş civarındaki kişilerde görülür, ancak çocuklarda da nadir vakalar tanımlanmıştır. AIDS ile ilişkili PCNSL, 40’lı yaşlarındaki genç hastalarda gelişme eğilimindedir. Uygun tedavi ile primer MSS lenfoması hastaların yaklaşık %85’inde geriler. Bununla birlikte, hastaların %50’sinde, çoğunlukla iki yıl içinde, nüksetme meydana gelir.
PCNSL tanısından sonra ortalama hayatta kalma süresi 44 aydır. Genel olarak, etkilenen bireylerin %30’u tanıdan sonra beş yıldan fazla hayatta kalır ve hastaların %15 ila 20’sinde uzun süreli sağkalım elde edilir. Yaşın 60’ın altında olması ve tanı anında yüksek düzeyde özerklik ve işlevsellik, hayatta kalma oranının artmasıyla ilişkilendirilirken, HIV/AIDS ve beynin derin bölgelerinin etkilenmesi, daha düşük hayatta kalma oranıyla ilişkilidir.
Her ikisi de genellikle teşhis çalışmaları sırasında ölçülen kandaki yüksek laktat dehidrojenaz (LDH) seviyeleri ve beyin omurilik sıvısındaki yüksek protein konsantrasyonu da daha düşük hayatta kalma oranıyla ilişkilidir.
Primer CNS lenfomaları çoğunlukla bir tür bağışıklık hücresi olan B lenfositlerinden (B hücreleri olarak da bilinir) türetilen hücrelerin kontrolsüz çoğalmasından gelişir. Daha nadiren PCNSL, T lenfositlerden (T hücreleri olarak da bilinir) de gelişebilir, ancak PCNSL’ye yönelik prognoz ve tedavilere ilişkin anlayışımız, özellikle CNS’de primer diffüz büyük B hücreli lenfomaya sahip hastalara dayanmaktadır.
Malign lenfositlerin beyni istila etmesinin kesin mekanizması henüz anlaşılamamıştır, ancak iki ana hipotez vardır: Lenfositler CNS’ye çekilebilir ve daha sonra çoğalarak malign bir tümöre yol açabilir. Alternatif olarak, zaten kötü huylu olan lenfositler, beyne giden trafiğe aracılık eden spesifik adezyon moleküllerinin ekspresyonu yoluyla CNS’ye çekilebilir.
Primer CNS lenfoma hücrelerinin malign transformasyonunda çeşitli moleküler süreçlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Bu süreçler, kontrolsüz hücre çoğalmasına ve özellikle (normalde anormal hücreleri yok eden) bağışıklık sisteminden kaçarak kötü huylu hücrelerin yok edilmesinin önlenmesine yol açar.
Primer CNS lenfomanın gelişiminde genetik materyalin kazanımı ve kaybı da rol oynar. Bu genetik değişikliklerin sonucu, kötü huylu hücrelerin bağışıklık sisteminin düzenlemesinden kaçmasına ve özellikle NF-κB olarak bilinen moleküler bir yolun amplifikasyonu yoluyla çoğalmasına izin vermektir. Tümör baskılayıcı genlerin susturulması da PCNSL’nin geliştiği mekanizmalardan biridir.
Malign hücrelerin yanı sıra tümörün büyüdüğü ortam da PCNSL gelişiminde rol oynayabilir. PCNSL hücreleri kan damarları çevresinde birikme eğiliminde olduğundan beynin damar sistemi etkilenebilir. Kanıtlar ayrıca tümör hücrelerinin ve çevredeki hücrelerin B hücresi hayatta kalma faktörlerini (özellikle interlökin 4) salgıladığını ve lokal bir inflamatuar yanıtı teşvik ettiğini göstermektedir.
Çoğunlukla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde (HIV/AIDS ile yaşayanlar gibi) tanımlanan primer CNS lenfomanın bir özelliği, Epstein-Barr virüsünün (EBV; çoğu bulaşıcı mononükleoz vakasında yer alan virüs) genetik materyalinin varlığıdır. Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde EBV enfeksiyonunun, insan hücre büyüme faktörlerinin aşırı aktivasyonu, viral hücre büyüme faktörlerinin aktivasyonu ve bağışıklık sisteminin kronik uyarılması yoluyla maligniteye yol açtığı düşünülmektedir.
Primer CNS lenfomasının tanısı karmaşıktır ve hasta öyküsü, fizik muayene, laboratuvar testleri, tıbbi görüntülemenin yanı sıra tümör hücrelerinin mikroskobik, hücresel ve genetik analizinin bir kombinasyonunu gerektirir.
Başlangıçta hastanın öyküsü ve bir doktor tarafından yapılan fizik muayene, beyin lezyonunu düşündüren belirti ve semptomları tanımlayabilir. Bu tür belirti ve semptomlar tespit edilirse, bilgisayarlı tomografi (BT) taraması veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile beynin tıbbi görüntülemesi gerçekleştirilir.
Semptomlar omurga tutulumunu düşündürüyorsa omurganın görüntülenmesi de yapılabilir. Tıbbi görüntüleme primer CNS lenfoması şüphesine yol açabilirken, kesin tanı ancak tümör hücrelerinin analizi ile mümkündür. Beyin biyopsisi, özellikle tümörün biyopsinin güvenli olduğu bir bölgede olması durumunda primer CNS lenfomasını teşhis etmek için tercih edilen yöntemdir, çünkü bu en hızlı tanıyı sağlar.
Alternatif olarak, biyopsi mümkün değilse, beyin omurilik sıvısının (BOS) toplanması için lomber ponksiyon veya vitrektomi (vitreus/göz sıvısının çıkarılması) düşünülebilir. Beyin omurilik sıvısını (BOS) toplamak için hastanın omurgasına bir iğnenin yerleştirildiği bir prosedür olan lomber ponksiyon, tipik olarak tümör hücrelerinin varlığını araştırmak için yapılır. Aynı sebepten dolayı gözden sıvı (vitröz sıvı) da toplanabilir.
Tümör hücreleri elde edildikten sonra, birincil CNS lenfoma tanısını doğrulamak için birden fazla yolla analiz edilebilirler. Akış sitometrisi, hücrelerin boyutlarına, şekillerine ve belirli belirteçlerin varlığına göre tanımlanmasını sağlayan bir laboratuvar yöntemidir. İmmünohistokimya, hücreleri kökenlerine göre boyayarak mikroskobik analizi tamamlayabilir. Tümör hücrelerinin DNA’sı, spesifik gen varyantlarının varlığını belirlemek için de analiz edilebilir.
Tedavinin temeli, özellikle yüksek doz metotreksat (HD-MTX) ile kemoterapiye dayanmaktadır. MTX’in sistemik ve kemik iliği toksisitesini önlemek için sıklıkla lökovorin (folinik asit) eklenir. HD-MTX, hastaya bağlı olarak alkilleyici ajanlar, sitarabin ve rituksimab gibi diğer kemo-immünoterapötik ilaçlarla birleştirilebilir. Kemoterapi rejimleri de birçok deneysel tedavi araştırıldığı için hastanın tedavi edildiği merkeze göre değişiklik göstermektedir.
Çoğu hasta ilk kemoterapiye iyi yanıt verir. İlk kemoterapinin tamamlanmasından sonra, otolog kök hücre nakli ile birlikte veya otolog kök hücre nakli olmaksızın yüksek doz kemoterapi veya tüm beyin radyasyonu gibi ek tedavilerin nüksetme riskini azalttığı düşünülebilir.
Otolog kök hücre nakli, kemoterapiden zarar gören kemik iliği hücrelerinin yerine kişinin kendi vücudundan alınan sağlıklı kök hücrelerin kullanıldığı tıbbi bir prosedürdür. Kemoterapi ve standart doz tüm beyin radyoterapisinin kombinasyonu, özellikle yaşlı hastalarda nörobilişsel eksiklik riskini artırabilir. Bu nedenle ek tedavinin seçimi yaş, genel tıbbi durum, ilk kemoterapiye yanıt ve nörobilişsel işlev gibi çeşitli faktörlere bağlıdır.
Deksametazon gibi kortikosteroidler, tümör etrafındaki sıvı birikimini (ödemi) azaltmak için kullanılabilir, ancak tümörü değiştirerek tanı doğruluğunu azaltabilecekleri için genellikle yalnızca kesin tanı konulduktan sonra kemoterapiye başlandıktan sonra uygulanırlar. Nöbet geçiren hastalara antikonvülzanlar reçete edilir. HIV pozitif hastalarda yüksek düzeyde aktif antiretroviral tedavi (HAART) başlatılmalı veya optimize edilmelidir.
Tekrarlayan primer CNS lenfomanın tedavisi hastanın özelliklerine ve önceki tedaviye verilen yanıta dayanmaktadır. Özellikle ilk tedaviye uzun süreli ve kalıcı bir yanıt alınmışsa kemoterapi tekrar düşünülebilir. Yüksek doz kemoterapi, özellikle genç hastalarda, eğer ilk basamakta kullanılmamışsa, otolog kök hücre nakli ile de birleştirilebilir.
Daha önce böyle bir tedavi almamış hastalarda tüm beyin radyasyonu düşünülebilir. İbrutinib ve lenalidomid gibi hedefe yönelik ilaçlar, Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzlarında yer aldığından düşünülebilir. EBV ile enfekte B hücrelerini hedef alan T hücresi immünoterapisi, EBV pozitif nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluğu olan hastalarda düşünülebilir.
