Phelan McDermid sendromu (PMS), 22q13 bölgesindeki kromozom 22’nin terminal ucundaki silinme veya başka yapısal değişiklikten veya SHANK3 geninin hastalığa neden olan (patojenik) bir varyantından kaynaklanan nadir bir genetik durumdur.

PMS’ye neden olan genetik değişiklik sporadik olarak meydana gelebilir veya ilgili genetik değişikliği taşıyan bir ebeveynden (%20) miras alınabilir. Genetik değişiklik, 22. kromozomun silinmiş bölümünün boyutuna veya SHANK3’ün spesifik patojenik varyantına göre değiştiğinden, PMS’nin belirti ve semptomları da değişkendir ve çok çeşitli tıbbi, entelektüel ve davranışsal zorluklara neden olabilir.

Semptomların aralığı ve şiddeti değişebilse de, PMS genellikle neonatal hipotoni (yenidoğanda düşük kas tonusu), değişen derecelerde zihinsel engellilik, konuşmanın olmaması veya ciddi derecede gecikmesi, orta ila ileri derecede gelişimsel gecikme ve minör dismorfik özellikler ile karakterize edilir. Diğer ortak özellikler, otizm spektrum bozukluğu veya otistik benzeri özellikler, ağrı algısının azalması, motor gecikmeler, uyku bozuklukları ve nöbetler gibi davranış sorunlarıdır.

PMS’li bireylerde ayrıca mide-bağırsak, böbrek ve kalp sorunları da görülebilir. Şu anda PMS’ye özel bir tedavi veya tedavi mevcut değildir, ancak belirtilerin çoğu terapiler ve/veya ilaçlarla yönetilmektedir ve araştırmacılar, PMS’nin anlaşılmasını ve bilgisini geliştirmek ve insanların yaşamlarını iyileştirebilecek ilaç ve terapiler bulmak için özenle çalışmaktadır. PMS’den etkilenir.

Mevcut araştırmalar, SHANK3 geninin tek işleyen kopyasının normal fonksiyon için yeterli SHANK3 proteini üretememesinin (haploinsufficiency), PMS ile ilişkili nörolojik semptomların çoğundan (gelişimsel ve konuşma gecikmesi, hipotoni, nöbetler) sorumlu olabileceğini göstermektedir.

PMS’li bebeklerin çoğu, doğumdan önce normal büyüme (intrauterin büyüme) ve doğumdan sonra (doğum sonrası) normal büyüme sergiler. PMS ile ilişkili ilk fiziksel belirti, genellikle beslenme güçlüğü, zayıf ağlama ve zayıf baş kontrolünün eşlik ettiği neonatal hipotonidir (düşük kas tonusu). Çocuklar ayrıca dönme, oturma, emekleme ve yürüme gibi erken gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada da önemli bir gecikme yaşarlar; bu gecikme muhtemelen düşük kas tonusuyla ilişkilidir. Bunlar genellikle aileleri teşhis yolculuklarına başlamaya teşvik eden ilk göze çarpan semptomlardır.

Çocuklar büyüdükçe ek belirtiler gelişir. PMS’li kişilerde tipik olarak orta ila şiddetli gelişimsel ve zihinsel bozukluk vardır, konuşma yoktur veya ciddi derecede gecikmiştir ve yaklaşık %75’ine otizm spektrum bozukluğu veya otistik özellikler teşhisi konmuştur. “Otistik benzeri” davranış, dokunsal savunmayı, sosyal durumlarda kaygıyı, göz temasından kaçınmayı ve kendi kendini uyarıcı davranışları içerir. Bireyler ayrıca gıda dışı maddeleri de takıntılı bir şekilde çiğneyebilirler. Uyku bozuklukları, tuvalet eğitimindeki zorluklar, yutma ve yeme sorunları yaygın olarak rapor edilmektedir. İnsanların yaklaşık %40’ında hafiften şiddetliye kadar değişen nöbetler gelişir.

Birçok ebeveyn, çocuklarının çoğu insan gibi acı hissetmediğini, bunun yerine ağrı algısının çok düşük olduğunu bildirmektedir. İletişim sorunlarıyla birlikte düşük ağrı algısı, ebeveynlerin çocuklarının kabızlık, reflü ve tedavi gerektiren diğer tıbbi durumlar veya fiziksel yaralanmalar nedeniyle ağrı çektiğini bilmesini zorlaştırabilir. PMS’li kişiler ayrıca diğerlerinden daha az terliyor gibi görünüyor ve aşırı ısınma riski altındalar. Bakıcıların yaralanmalara ve aşırı ısınmaya karşı dikkatli bir şekilde izlemesi çok önemlidir. Bireyi doğrudan güneş ışığından korumak, dehidrasyonu önlemek, güneş kremi veya güneş kremi kullanmak ve koruyucu giysiler giymek için önlemler alınmalıdır.

PMS ile ilişkili yüz özellikleri arasında uzun kafa şekli (dolikosefali), büyük/çıkıntılı kulaklar, dolgun kaş, derin gözler, uzun kirpikler, dolgun veya kabarık göz kapakları, sarkık göz kapakları (pitoz), düz orta yüz, dolgun veya kabarık yanaklar, geniş burun köprüsü, şişkin burun ve sivri çene. Diğer özellikler arasında bebeklik ve erken çocukluk döneminde az gelişmiş (displastik) ayak tırnakları ve nispeten büyük, etli eller yer alır.

PMS’li bireylerin %40’a kadarında, çoklu kistik böbrekler, çalışmayan (az gelişmiş veya displastik) bir böbrek, böbrekte sıvı toplanması (hidronefroz) ve idrarın üretere geri akışı ve sonuçta idrarın geriye doğru akışı dahil olmak üzere böbrek anormallikleri bulunur. böbrek (vezikoüreteral reflü). PMS tanısı alan tüm bireylere, böbrek kusurlarını kontrol etmek için böbrek ultrasonu yapılmalıdır; çünkü bu kusurların çoğu asemptomatik olabilir ancak müdahale gerektiren ciddi sağlık riskleri oluşturabilir.

Gastroözofageal reflü (vakaların %30’u), siklik kusma (%25), karaciğer fonksiyon bozukluğu ve/veya steatoz, kabızlık ve ishal dahil olmak üzere PMS’li birçok bireyde gastrointestinal sorunlar rapor edilmiştir. Kusma veya ishal gibi gastrointestinal sorunları olan hastaların tedavisinde dehidrasyonun önlenmesine öncelik verilmelidir.

PMS’li bireylerin %15’inden fazlasında araknoid kistler (beyin yüzeyinde sıvı dolu keseler) bulunurken genel popülasyonda bu oran yaklaşık %1’dir. Küçük araknoid kistler semptomsuz (asemptomatik) kalabilirken, daha büyük kistler kafa içi basıncının artmasına neden olarak sinirlilik, aralıksız ağlama krizleri, şiddetli baş ağrıları, periyodik kusma ve nöbetlere neden olabilir. Artmış kafa içi basınç semptomlarına dayanarak araknoid kistten şüpheleniliyorsa, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (BT taraması) ile beyin görüntüleme endikedir.

Lenfödem (kollarda ve bacaklarda sıvı birikmesi) ve selülit (enfeksiyona bağlı olarak deri altı dokusunun iltihabı) ergenlik ve erken yetişkinlik döneminde gelişebilir. Lenfödem, sıvıyı etkilenen uzuvdan uzaklaştırmak için kaldırma, egzersiz, kompresyon bandajları ve sıralı pnömatik kompresyon ile tedavi edilebilir.

Bipolar bozukluk, anksiyete, depresyon, katatoni, psikoz, geçici beceri kaybı veya beceri setlerinde uzun süreli gerileme gibi nöropsikiyatrik hastalıklar, PMS’li bireylerin bir alt grubunda ortaya çıkar. Bu sorunları yaşayan PMS’li kişilerin kesin yüzdesi henüz bilinmemektedir. Bu sorunlar genellikle ergenliğin başlangıcında veya erken yetişkinlik döneminde ortaya çıkar. PMS tıbbi uzmanları tarafından geliştirilen tıbbi tedavi kılavuzları bu alanda geliştirilmeye devam ediyor.

PMS, 22. kromozomun uzun kolundaki (q) 22q13 olarak tanımlanan segmentin silinmesi veya bozulmasından kaynaklanır. Kromozomlar tüm vücut hücrelerinin çekirdeğinde bulunur. Her bireyin büyümesi ve gelişmesi için genetik bilgiyi taşırlar. İnsan kromozom çiftleri arasında 1’den 22’ye kadar numaralandırılmış otozomlar ve cinsiyet kromozomları X ve Y bulunur. Dişilerde iki X kromozomu bulunurken erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” harfiyle tanımlanan bir uzun kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralı bantlara bölünmüştür. Dolayısıyla “kromozom 22q13”, 22. kromozomun uzun kolundaki (q) 13. bandı ifade eder.

Çoğu PMS vakası, bilinmeyen nedenlerle (sporadik) meydana gelen, kromozom 22’nin uzun kolunda kendiliğinden bir kırılmaya bağlıdır. Kromozom 22’nin kopuşun ötesindeki (uzaktaki) bölümü kaybolur (silinir). Basit delesyonlar olarak adlandırılan bu gibi durumlarda, bozukluk ebeveynlerden miras alınmaz. Yani ebeveynlerin kromozomları normaldir ancak 22. kromozomdaki kırılma, yumurtada veya sperm hücresinde embriyonun oluşumuna katkıda bulunan yeni bir kromozomal varyant olarak meydana gelmiştir. Diğer birçok distal delesyon sendromunda olduğu gibi, 22q13 delesyonu, anneden miras alınan 22. kromozomdan (yumurta hücresinde) ziyade, babadan miras alınan 22. kromozomda (sperm hücresinde) meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Kromozom 22’nin silinmesi tipik olarak kromozomun uzun kolunun sentromerden uzakta olan distal kısmında meydana geldiğinden, buna genellikle “terminal” delesyon denir. Bu anlamda “terminal” kromozomun sonunu ifade eder. Ailelerin ve sağlık hizmeti sağlayıcılarının bu bağlamda “terminal” ifadesinin kromozomun distal kısmını ifade ettiğini ve PMS’nin “terminal” veya ölümcül (hayatı tehdit eden) bir durum olduğu anlamına gelmediğini anlamaları önemlidir.

22q13’teki silinmelerin yaklaşık %20’si dengesiz translokasyonlardan kaynaklanmaktadır. Translokasyon, kromozomlardan gelen genetik materyal parçalarının diğer kromozomlara değiştirilebildiği, eklendiği veya kaybolabildiği alışılmadık bir kromozom düzenlemesidir. Translokasyonlar dengeli (genlerin fonksiyon kaybı olmadan değiştirilmiş) veya dengesiz (genlerin kaybına veya eklenmesine neden olacak şekilde değiştirilmiş) olabilir ve kalıtsal olabilir veya yeni bir olay olarak ortaya çıkabilir.

Translokasyonlar tipik olarak iki farklı kromozomda ve kırılma noktalarının ticaret yerlerinin distalindeki segmentlerde kırılmalar meydana geldiğinde meydana gelir. Örneğin, 2. kromozomun kısa kolu (p) ile 22. kromozomun uzun kolu (q) arasında bir translokasyonu düşünün. Bir kırılma 2p’de, ikinci kırılma ise 22q’de meydana gelir. 2p’deki kırılma noktasına uzak olan segment, 22q’deki kırılma noktasına uzak olan segmentle yer değiştiriyor. Böyle bir translokasyona “dengeli” denir çünkü konumu değiştirilmiş olmasına rağmen doğru miktarda genetik materyal mevcuttur. Dengeli translokasyonlar genellikle taşıyıcıya zararsızdır.

Bununla birlikte, dengeli bir yeniden düzenlemeye sahip bir ebeveyn, çocuğuna dengesiz bir translokasyonu aktarma riskiyle karşı karşıyadır. Kromozomal (sitogenetik) testler veya karyotipleme ve floresan in situ hibridizasyon (FISH), bir ebeveynin dengeli bir translokasyona sahip olup olmadığını ve çocuğuna dengesiz bir translokasyon geçirme riski altında olup olmadığını belirlemek için kullanılabilir. Kromozomal mikrodizi (CMA), genetik materyalin varlığını veya yokluğunu tespit eder; bu nedenle dengeli bir kromozom translokasyonunu tespit etmede etkili olmayacaktır çünkü materyal kaybı veya kazancı yoktur.

Dengesiz translokasyonlar, her iki ebeveynin de normal kromozomlara sahip olması durumunda yeni bir olay olarak veya yeni bir olay olarak da meydana gelebilir . Ebeveynlerden hiçbiri dengeli bir translokasyon taşımasa da, germ hücresinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında 22. kromozomun bir bölümü başka bir kromozomun (örneğin: kromozom 2) bir bölümüyle yer değiştirebilir.

Olgun yumurta veya sperm, translokasyona uğramış 22. kromozomu taşıyor ancak kromozom 2’nin normal bir kopyasını taşıyorsa, dengesiz bir translokasyon ortaya çıkar. Embriyoda 22. kromozomun bir parçası eksik olacak ancak 2. kromozomun bir bölümünün fazladan bir kopyası olacaktır. 22q13 kaybı PMS’ye yol açar. Fazladan 2. kromozom parçası da olağandışı özelliklerle ilişkilendirilebilir. Bu örnekte kromozom 2 kullanılmış olmasına rağmen, kromozom 22 ile diğer otozomlardan herhangi biri (1’den 22’ye kadar olan kromozomlar) veya cinsiyet kromozomları (X ve Y) arasında bir translokasyon meydana gelebilir.

PMS’deki dengesiz translokasyonların yaklaşık yarısı kalıtsaldır, diğer yarısı ise yeni ortaya çıkar . Dengesiz bir translokasyon, 22. kromozomda bir silinme ve ikinci bir kromozomdan bir distal segment kazanımı olduğunda CMA’dan çıkarılabilir. Dengesiz translokasyonlar, söz konusu segmentlerin mikroskop çözünürlüğünde görülebilmesi durumunda karyotipleme yoluyla da tespit edilebilir.

Halka 22, PMS ile sonuçlanabilecek başka bir yapısal kromozom değişikliğidir. Kromozom 22 her iki uçta da kırılır (yani uzun kolun [22q] ve kısa kolun [22p] uçları) ve distal segmentler kaybolur (silinir). “Yeni” kromozom uçları daha sonra birleşerek dairesel bir yapı veya halka oluşturur. PMS’li bireylerin yaklaşık %14-33’ü 22 numaralı halkayı taşır, ancak bu muhtemelen eksik bir tahmindir çünkü 22 numaralı halkaya sahip bireylerin tümü tanılarını PMS olarak bildirmez ve kromozomal mikrodizi (CMA) ile PMS tanısı konan herkes PMS tanısı almaz. Bir halka kromozomunun mevcut olup olmadığını belirlemek için bir takip kromozom çalışması yapılır.

Halkanın oluşumuna genellikle 22q13 delesyonu vakalarında görülene benzer bir genetik materyal kaybı eşlik eder ve bugüne kadar gözlemlenen semptomların iki durum arasında tutarlı olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, hücre bölünmesi (mitoz) sırasında halka kromozomunun dengesizliği nedeniyle, yavru hücrelerden biri, monozomi 22 adı verilen bir durum olan kromozom 22’nin yalnızca bir kopyasını alabilir. 22 numaralı halkaya sahip bireyler, nörofibromatozis tip 2 gelişme riski altındadır (NF2), sinir sisteminin kanserli olmayan tümörleriyle ilişkili bir durumdur. Bu risk “iki vuruşlu” bir diziden kaynaklanmaktadır. İlk darbe sinir sistemindeki hücrelerde bulunan 22 numaralı halkanın kaybıdır.

Bu hücrelerden biri, NF2 genindeki patojenik bir varyant olan ikinci bir darbeye maruz kalırsa, nörofibromatozis tip 2 ortaya çıkabilir. Ebeveynler, bakıcılar ve sağlık profesyonelleri bu riskin farkında olmalıdır. CMA tarafından 22q13 delesyonu tanısı konulduğunda takipte kromozom analizinin (karyotipleme) yapılması zorunludur. CMA, 22q’nin silinmesini tespit edebilir ancak bir halka 22’nin varlığını dışlayamaz. NF2 riski, NF2 geninin patojenik bir varyantı veya NF2 lokusunun silinmesiyle ilişkili değildir. Bu, 22. halka kromozomunun varlığından kaynaklanır ve çocuklarının uygun şekilde izlenebilmesi için ebeveynlerin bu riskin farkında olması gerekir.

PMS tanısı, 22q13 kromozom bölgesinde bir silinme veya bozulmanın tanımlanmasına yönelik genetik testlere dayanmaktadır. Zihinsel engelli veya gelişimsel gecikmesi olan bireylere yönelik genetik testlerin ilk aşaması, kromozomal mikrodizi analizini (CMA) ve yeni nesil dizilemeyi (NGS) içerir.

Kromozomal mikrodizi analizi (CMA): Test az miktarda kan sağlanmasını içerir. 22q13’ün silinmeleri CMA tarafından güvenilir bir şekilde tespit edilir çünkü bu test, tüm genom boyunca kromozomal silmeler ve kopyalar dahil olmak üzere kopya numarası varyasyonlarını (CNV’ler) tespit eder. Yaygın olarak SHANK3 genini etkileyen 22q13 bölgesindeki delesyonlar, PMS tanısıyla tutarlıdır.

Mikrodizi yoluyla 22q13’te bir silinme tespit edilirse, bireyin, kromozomun uçlarının silme sınır noktalarında birbirine yapıştığı, kromozom 22’nin halka konfigürasyonuna sahip olup olmadığını belirlemek için ek adımlar atılmalıdır. Bir kromozom analizi, kromozomların yapısını (karyotip) gösterecek ve kişinin 22. halkaya sahip olup olmadığını belirlemek için gerçekleştirilmelidir. 22. halka, kanserli olmayan tümörlerin gelişimiyle bağlantılı bir hastalık olan nörofibromatozis tip 2 (NF2) için ek bir risk taşır. sinir sistemi.

CMA, kromozom 22q’de terminal silinmesini ve başka bir kromozomda terminal çoğalmasını gösterirse, bireyde dengesiz bir translokasyon olabilir ve kromozomu görselleştirmek için floresan in situ hibridizasyon (FISH) ve/veya karyotip çalışmaları garanti edilir. Dengesiz translokasyonlar ebeveynlerin dengeli yeniden düzenlemelerinden kaynaklanabilir. Her ne kadar PMS vakalarının %80’i doğumda kendiliğinden ( de novo ) ortaya çıksa da, etkilenenlerin yaklaşık %20’sinde ebeveynsel genetik değişiklik kalıtımı meydana gelebilir. Dengeli bir yeniden düzenleme taşıyan ebeveynler, sağlıklı olmalarına rağmen, başka bir çocuğun etkilenme riski daha yüksektir ve metafaz FISH ve/veya karyotip testine tabi tutulmalıdır.

Yeni Nesil dizileme (NGS): Kromozomal mikrodizi analizi (CMA) yapılmış ancak patojenik bir delesyon belirlenmemişse bir sonraki adım NGS’dir. NGS, genetik dizideki varyantlar adı verilen genetik yazım hatalarını esas olarak genomu “okuyarak” tespit eder. NGS, protein kodlayan genlerin dizilimini, tüm genomun dizilimini veya belirli genlerin hedeflenen dizilimini içerebilir. Dizilemeyle tespit edilen bazı varyantlar iyi huyludur (hastalığa neden olmaz). Bazı değişkenlerin belirsiz etkileri vardır (önemi bilinmeyen değişkenler). Diğer varyantların hastalığa (patojenik varyantlar) neden olduğu bilinmektedir.

SHANK3 geninin patojenik varyantları PMS ile ilişkilidir. SHANK3’ün olası bir patojenik varyantı tespit edilirse ebeveynlerden birinin aynı varyantı taşıyıp taşımadığını belirlemek için ebeveynler de NGS’den geçmelidir. Varyant sağlıklı bir ebeveynde mevcutsa patojenik olma ihtimali düşüktür. SHANK3 varyantlarının tıbbi sonuçlarına ilişkin veriler, özellikle NGS daha yaygın olarak kullanıldıkça zamanla artmaya devam ediyor.

Doğum öncesi testler açısından, doğumdan önce yapılan ultrason muayenesinde 22q13 delesyonu tanısına yol açacak karakteristik yapısal anormallikler yoktur.

Bununla birlikte doğumdan sonra PMS olduğu tespit edilen fetüslerde bazı böbrek anormallikleri tespit edilmiştir. Bazı çocuklarda PMS tanısı doğumdan önce amniyosentez ve/veya koryon villus örneklemesi (CVS) gibi özel testlerle belirlenebilir. Amniyosentez sırasında gelişmekte olan fetüsü çevreleyen sıvıdan bir örnek alınır ve incelenir. Koryon villus örneklemesi sırasında plasentanın bir kısmından bir doku örneği alınır. Bu sıvı veya doku örneği üzerinde gerçekleştirilen CMA, FISH veya karyotip çalışmaları, kromozom 22q’nin kısmi monozomisini veya silinmesini gösterebilir.

PMS ayrıca kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik fiziksel bulgular ve laboratuvar çalışmaları ile doğumdan sonra teşhis edilebilir ve/veya doğrulanabilir. Testin ilk aşaması bir kromozomal mikrodizi (CMA) içermelidir. Halka olup olmadığını belirlemek için ek test yapılması gerekiyorsa kromozom analizi istenebilir. Ebeveyn araştırmalarına ihtiyaç duyulursa, siparişi veren doktor doğru genetik danışmanlık için hangi testin en iyi bilgiyi sağlayacağını belirleyecektir.

PMS tedavisi, her bireyin spesifik semptomlarına yöneliktir ve tipik olarak aşağıdakilerden birkaçını içerebilen uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirir: çocuk doktorları, nörologlar, nefrologlar, gastroenterologlar, immünologlar, ortopedistler, fiziksel veya mesleki terapistler ve konuşma/dil. patologlar. Kardiyak anormallikler PMS için tipik değildir, ancak mevcutsa değerlendirme ve uygun yönetim gerekecektir. Bazı kişilerde tedavi, belirli malformasyonların cerrahi olarak onarılmasını içerebilir. Cerrahi prosedürler anatomik anormalliklerin ciddiyetine ve bunlarla ilişkili semptomlara bağlı olacaktır.

Phelan McDermid sendromunun altında yatan nedeni hedeflemede bilinen hiçbir tedavi başarılı olmamıştır. Bunun yerine tedaviler semptom yönetimine ve organ fonksiyonunun izlenmesine dayanmaktadır.

PMS’de sıklıkla kullanılan bazı tedavi yaklaşımları bunlarla sınırlı olmamak üzere şunları içerir: mesleki terapi, fizik tedavi, davranış terapisi (özellikle otizm spektrum bozukluğu endike ise), nöbet ve miyoklonusu olanlar için antikonvülsanlar ve benzodiazepinler, anti-psikotikler/elektrokonvülsif tedavi/alfa psikiyatrik bozukluklar ve dikkat bozuklukları için agonistler/uyarıcılar, uyku bozuklukları için melatonin ve diğer tedaviler ve gastrointestinal rahatsızlıklar için sıvılar ve bulantı önleyici ilaçlar. PMS’li bireylerde bu tedavilerin endike olduğu semptomların bir kısmı veya bir alt kümesi bulunabilir ve tedavi oldukça uzmanlaşmıştır.