Pelizaeus Merzbacher hastalığı (PMD), beynin ve omuriliğin beyaz maddesindeki anormalliklerle ilişkili, merkezi sinir sistemini etkileyen, X’e bağlı nadir bir genetik hastalıktır. Hastalığın, beynin beyaz maddesini (miyelin kılıfı) oluşturan bir veya daha fazla bileşenin (ağırlıklı olarak yağlar veya proteinler) anormal gelişiminden kaynaklandığı lökodistrofilerden biridir.
Haber Merkezi / Miyelin kılıfı sinirin koruyucu örtüsüdür ve sinirler bu kılıf olmadan normal şekilde çalışamaz. PMD’de, serebrumun derin kısımları (subkortikal), beyincik, beyin sapı ve omurilik dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin birçok alanı etkilenebilir.
Belirtiler arasında, hareketi koordine etme yeteneğinin bozulması (ataksi), bacaklarda yavaş, sert hareketlerle sonuçlanan istemsiz kas spazmları (spastisite), gelişimsel kilometre taşlarına ulaşmada gecikmeler, motor yeteneklerin geç başlangıçlı kaybı ve entelektüel işlevin ilerleyici bozulması sayılabilir. PMD’nin nörolojik belirtileri genellikle yavaş ilerlemektedir.
PMD, PLP1 genindeki anormallikler (mutasyonlar veya varyantlar) ile ilişkilidir. Bozukluğun, klasik PMD’yi de içeren çeşitli biçimleri tanımlanmıştır; konnatal (“doğumda” anlamına gelir) PMD; geçiş PMD’si; ve PLP1 boş sendromu (PLP1 proteini yok). Komplike spastik paraparezi ve saf spastik paraparezi (SPG2 olarak adlandırılır) ve erken miyelinleyici yapıların (HEMS) hipomiyelinizasyonu da PLP1 geninin varyantlarından kaynaklanır.
PMD belirtileri kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterebilir. PMD’nin klasik formunun belirtileri genellikle erken bebeklik döneminde, tipik olarak 2 aylıktan önce başlar. Başlangıçta, etkilenen bebekler, özellikle anormal baş sallama ve hızlı, istemsiz, sarsıntılı göz hareketleri (nistagmus) olmak üzere baş ve gözlerin normal kontrolünü geliştiremeyebilirler.
Anormal derecede yavaş büyüme de erken bir işaret olabilir. Etkilenen bebekler ve çocuklar yaşlandıkça, kas titremeleri, zayıflık, yüz buruşturma, kas tonusu eksikliği (hipotoni), istemli hareketleri koordine etme yeteneğinde bozulma (ataksi) ve/veya gerektiren becerilerin kazanılmasında bozulma gibi ek belirtiler ortaya çıkabilir. oturma, ayakta durma ve yürüme gibi gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmadaki gecikmeler de dahil olmak üzere kas ve zihinsel aktivitelerin koordinasyonu (psikomotor gerilik).
Etkilenen bireylerde ayrıca bacaklarda yavaş, sert hareketlere ve potansiyel olarak kol ve bacaklarda kısmi felce (spastik kuadriparezi) neden olan istemsiz kas spazmları (spastisite) gelişebilir; belirli eklemlerin anormal, kalıcı fiksasyonu (kontraktürler); gözlere giden sinirlerin ilerleyici dejenerasyonu (optik atrofi); ve/veya konuşma güçlüğü (dizartri). Etkilenen bazı çocuklar yaşlandıkça nistagmus kaybolabilir. Bazı çocuklarda tipik olarak zamanla gelişen şiddetli spastisiteye bağlı olarak iskelet deformiteleri de gelişebilir.
Konnatal PMD belirtileri doğumda mevcuttur veya yaşamın ilk birkaç haftasında gözlenir. Bozukluğun bu formu, zayıflık, spastisite, nefes alırken tiz ses (stridor), nistagmus ve nöbetlerle karakterizedir. Gastrostomi ile beslenmeyi gerektirecek şekilde yutma sırasında ciddi zorluk (yutma güçlüğü) de ortaya çıkabilir. Etkilenen bebekler ayrıca zihinsel işlevlerde bozulma ve konuşma ve yürüme gibi gelişimsel dönüm noktalarına ulaşamama da gösterebilir. PMD’nin bu formunun ilerlemesi klasik formdan daha hızlı ve şiddetlidir ve genellikle çocukluk döneminde ölümcüldür.
Geçici PMD, klasik ve konnatal formlar arasında orta düzeyde olan bir hastalık şeklidir. Belirtiler, bozukluğun klasik ve konnatal formlarına benzer. Ancak ilerleme hızı klasik forma göre daha hızlı, konnatal forma göre ise daha yavaştır.
PLP1 null sendromu, hafif spastik kuadriparezi, hafif ataksi, bebeklik döneminde nistagmus yokluğu ve hafif demiyelinizan periferik nöropati ile karakterizedir. Bu forma sahip hastalar genellikle yürümeyi öğrenirler ancak geç ergenlik veya erken yetişkinlik döneminden başlayarak daha hızlı bir şekilde kötüleşirler. PMD ile ilişkili PLP1 varyantlarının kadın taşıyıcıları, hastalığın hafif ila orta dereceli belirtilerine sahip olabilir. Bazı durumlarda bu belirtiler yaşla birlikte düzelir.
PMD, çoğunlukla erkekleri etkileyen, X’e bağlı resesif bir genetik bozukluk olarak kalıtsaldır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu durumlardır. İki X kromozomundan birinde hastalık geni bulunan dişiler bu hastalığın taşıyıcılarıdır.
Dişi taşıyıcılar genellikle semptom göstermezler çünkü iki X kromozomundan biri inaktiftir ve bu kromozom üzerindeki genler işlevsizdir. Genellikle anormal gene sahip olan X kromozomu etkisiz hale getirilir. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, hastalık genini içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanacaktır.
PMD hastası kadın taşıyıcıların her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansı %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansı %25, hastalıktan etkilenen bir oğul sahibi olma şansı %25 ve hastalıktan etkilenen bir oğul sahibi olma şansı %25’tir. etkilenmemiş bir oğlunuz var.
Erkeklerin SPG2 veya PLP1 null sendromu gibi daha hafif bir fenotipe sahip olduğu ailelerden gelen kadınlara daha dikkatli tavsiyelerde bulunulmalıdır. Bu ailelerin bazılarında, bozukluk daha çok X’e bağlı baskın bir hastalık gibi davranır ve penetransı azalmıştır; bu hastalıkta kadınlar etkilenebilir ancak ailedeki etkilenen erkeklere göre daha az şiddetlidir.
Erkek PMD hastaları genellikle üremezler, ancak X’e bağlı bozuklukları olan ve üreyen erkekler, hastalık genini taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktarır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına PLP1 geni bulunan X kromozomu yerine her zaman Y kromozomunu aktarır.
PMD ile ilişkili olduğu tespit edilen tek gen, X kromozomunda yer alır ve proteolipid protein geni veya PLP1 olarak adlandırılır . PMD ile uyumlu bir sendroma sahip erkeklerin yaklaşık %5 ila 20’sinde PLP1 geninde bir varyant yoktur . Bu hastaların bazılarında , klinik olarak PMD’den ayırt edilemeyen Pelizaeus-Merzbacher benzeri hastalığa (PMLD) neden olan GJC2 geninin bir varyantı (otozomal resesif) vardır. Diğerleri, keşfedilen diğer lökodistrofi genlerinin giderek büyüyen listesinde varyantlara sahiptir.
Spastik parapleji 2 (SPG2), erken miyelinleyici yapıların hipomiyelinizasyonu (HEMS) ve PMD, PLP1 geni olan X kromozomu üzerindeki aynı genin (alelik bozukluklar) farklı varyantlarından kaynaklanır.
Kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta geçmişine ve beyaz madde eksikliğini tespit etmek için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi çeşitli özel testlere dayanarak PMD tanısından şüphelenilebilir. Beyincik ve beyin sapındaki miyelinasyon eksikliği gibi erken miyelinasyon kusurlarının tanınması, PMD’nin ciddi formlarının erken teşhisine yardımcı olabilir. Tanıyı doğrulamak için PLP1 genine yönelik moleküler genetik testler mevcuttur.
Etkilenen bir aile üyesinde PLP1 geninde hastalığa neden olan bir varyant tanımlanmışsa taşıyıcı testi mümkündür. Etkilenen bir aile üyesinde PLP1 gen varyantının tanımlanması durumunda doğum öncesi tanı ve implantasyon öncesi genetik tanı mümkündür.
PMD’li bireyler için standart bir tedavi yöntemi veya rejimi yoktur. Tedavi, nöbetleri önleyen ilaçlar veya hareket bozuklukları için kullanılan ilaçlar gibi mevcut spesifik semptomlara dayanır. Gerektiğinde aile üyelerine duygusal destek de dahil olmak üzere destekleyici bakım önerilir.
