Tarihsel olarak von Recklinghausen hastalığı olarak adlandırılan Nörofibromatozis 1 (NF1), kanserli olmayan (iyi huylu) ve kanserli (kötü huylu) tümörlerin yanı sıra çeşitli diğer fiziksel ve nörolojik belirtilerin gelişme riskinin artmasıyla karakterize edilen genetik bir hastalıktır. Hastalığın en yaygın belirtileri, çok sayıda sinir ve cilt tümörünün (nörofibromların) yanı sıra anormal cilt rengine sahip alanlar (pigmentasyon) şeklindedir.
Haber Merkezi / Anormal cilt rengi tipik olarak soluk ten rengi veya açık kahverengi renk bozukluklarını (cafe-au-lait lekeleri), kolların altı (koltuk altı bölgesi) veya kasık (kasık bölgesi) gibi atipik yerlerde çillenmeyi içerir. Deri pigmentasyonundaki bu tür anormallikler genellikle bir yaş civarında belirginleşir ve çocuklukta boyut ve sayı olarak artma eğilimi gösterir.
Doğumda veya erken çocukluk döneminde, etkilenen bireylerde sinir demetleri ve diğer dokulardan (pleksiform nörofibromlar) oluşan nispeten büyük, iyi huylu tümörler bulunabilir. NF1’li hastaların %50’ye kadarının en az bir pleksiform nörofibroma sahip olabileceği tahmin edilmektedir. NF1’li bireylerde ayrıca gözlerin renkli bölgelerinde iyi huylu nodüller (Lisch nodülleri) veya görme yolunun sinirlerinde tümörler (optik yol gliomaları) gelişebilir. Daha nadiren, etkilenen bireylerde bazı kötü huylu (kanserli) tümörler gelişebilir. Örneğin NF1’li kadınlarda meme kanseri riski genel nüfusa göre özellikle 30-40 yaş aralığında ciddi oranda artıyor.
Hastalar aynı zamanda yaşam boyu %8-13 oranında malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) olarak bilinen ve sıklıkla önceden var olan iyi huylu pleksiform nörofibromun kansere dönüşmesi nedeniyle ortaya çıkan bir tümör geliştirme riski taşırlar. Gastrointestinal stromal tümör (GIST), ince bağırsaktan kaynaklanan, iyi huylu veya kötü huylu olabilen bir tümördür. Adrenal bezdeki bir tümör olan feokromasitoma kan basıncını ve nabzını artırabilir. Beyin içinde ortaya çıkan tümörler olan gliomalar, çocukluk döneminde (özellikle optik yol gliomaları olarak bilinen görme yolunda) veya daha sonra yetişkinlikte ortaya çıkabilir.
NF1 ayrıca alışılmadık derecede büyük kafa boyutu (makrosefali) ve nispeten kısa boy ile de karakterize edilebilir. Beyindeki kontrolsüz elektriksel aktivite atakları (nöbetler) gibi ek anormallikler de mevcut olabilir; öğrenme güçlükleri ve dikkat eksiklikleri; konuşma zorlukları; anormal derecede artan aktivite (hiperaktivite); ve omurganın ilerleyici eğriliği (skolyoz), alt bacakların eğilmesi (psödoartroz) ve bazı kemiklerin uygunsuz gelişimi dahil olmak üzere iskelet malformasyonları. Ayrıca NF1’de böbreklere giden atardamarların daralması (renal arter stenozu) dahil olmak üzere, erken dönemde yüksek tansiyona veya anevrizmalara neden olabilecek vasküler anormallik riski de artar. NF1’de belirli felç türleri daha yaygın olabilir. İlişkili semptom ve bulguların kapsamı ve şiddeti kişiden kişiye, hatta aynı aile içinde bile büyük farklılıklar gösterebilir. NF1’li çocukların %50’sinden fazlasında öğrenme güçlüğü görülür.
NF1, 17. kromozomda bulunan NF1 adı verilen gendeki değişikliklerden (patojenik varyantlar) kaynaklanır . Bu gen, tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğü düşünülen nörofibromin olarak bilinen bir proteinin üretimini düzenler. NF1’li bireylerin yaklaşık yüzde 50’sinde bozukluk, NF1 geninde bilinmeyen nedenlerle ortaya çıkan spontan (sporadik) değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Bu bireyler NF1’i ebeveynlerinden almazlar, aksine ailelerinde bu bozukluğa sahip olan ilk kişilerdir. Diğer hastalarda NF1, otozomal dominant kalıtımla kalıtılır; bu, etkilenen bir ebeveynin her çocuğunun, hastalığı devralma riskinin %50 olduğu anlamına gelir. NF1 nesil atlamaz.
NF1 tanı kriterleri 2021 yılında uluslararası fikir birliği ile güncellendi. Yeni kriterlere göre, ebeveyninde NF1 tanısı bulunmayan bir kişi, aşağıdakilerden en az ikisini göstermesi halinde NF1 klinik tanı kriterlerini karşılayacaktır:
En az 5 milimetre [mm] boyutunda (ergenlikten önce) veya 15 mm boyutunda (ergenlikten sonra) altı veya daha fazla cafe-au-lait lekesi
Koltuk altı (koltuk altı) veya kasık (kasık) bölgelerinde çillenme
Herhangi bir tipte iki veya daha fazla nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom
Optik yol gliomu
Gözün renkli kısmında iki veya daha fazla anormal pigment kümesi (Lisch nodülleri) veya gözün özel görüntülemesi ile görülen gözün arka kısmında iki veya daha fazla anormallik (koroid anormallikleri)
Kafadaki kemik gelişimindeki belirli anormallikler (sfenoid kanat displazisi) veya bacaktaki veya diğer uzun kemiklerdeki kaval kemiği kemiğinin eğilmesi (psödoartroz)
Normal dokudaki (kan, tükürük gibi) NF1 geninde belirli teknik kriterleri karşılayan patojenik bir varyant.
Özellikle, NF1’li bir ebeveynden doğan bireylerde (yukarıdaki tanı kriterlerini karşılayan), NF1 tanısına ulaşmak için yukarıdaki kriterlerden yalnızca birinin karşılanması gerekir.
NF1 semptomları genellikle çocukluk döneminde başlar ve duruma bağlı olarak genellikle üç yaşında veya daha küçük yaşta kesin bir teşhis konulabilir. Bozukluk yaşam boyu ilerleyicidir. Bazı vakalarda NF1 semptomlarının ergenlik, hamilelik veya hormonal değişiklikler meydana geldiğinde kötüleştiği tanımlanmış olsa da bu korelasyon tam olarak anlaşılmamıştır. NF1 semptomlarının aralığı ve şiddeti, etkilenen bireyler arasında, hatta aynı aile içinde bile büyük farklılıklar gösterir ve bu bozukluğun ilerleme hızı tahmin edilemez. Ancak hastaların çoğunluğunun (yaklaşık %60’ının) hastalığın “hafif” bir formuna sahip olduğu tanımlanmaktadır.
Genellikle NF1’in ilk belirtisi ciltte çok sayıda kahverengi lekenin (café-au-lait makülleri) veya koltuk altı (koltuk altı) veya kasık (kasık) bölgelerinde doğum veya bebeklik kadar erken dönemde ortaya çıkabilen çillerin ortaya çıkmasıdır. Lisch nodülleri yaşamın erken dönemlerinde de mevcut olabilir ve etkilenen bireylerin yaklaşık %97’sinde meydana geldiğinden, NF1 teşhisini oldukça düşündürür.
NF1’de deri altındaki sinirlerin (kılıf) astarları boyunca veya vücudun daha derin bölgelerinde çok sayıda kanserli olmayan (iyi huylu) tümör (nörofibrom) gelişir. Nörofibromlar vücudun herhangi bir organında oluşabilir. Deri (kutanöz) nörofibromlar, deri altı (deri altı) nörofibromlar veya daha yaygın nörofibromlar (pleksiform nörofibromlar) şekil bozukluğuna neden olabilir. Bazen beyinde, beyinden çıkan sinirlerde ve/veya omurilikte tümörler gelişebilir.
Bir yetişkindeki nörofibromların toplam sayısı birkaç ila yüzlerce hatta binlerce arasında değişebilir ve bu tümörlerin sayısı yaşla birlikte artma eğilimindedir. Ağrı, etkilenen bir periferik sinirden kaynaklanabileceği gibi, komşu yapılar üzerindeki bölgesel kitle etkisinin bir sonucu olarak da ortaya çıkabilir. Etkilenen bireylerin %8-15’inde nörofibromlar, ağrı, hızlı tümör büyümesi veya yeni nörolojik semptomlarla ilişkili olan ve acil değerlendirme ve tedavi gerektiren kansere (kötü huylu periferik sinir kılıfı tümörleri) dönüşebilir.
NF1’li kişilerin yaklaşık %15’inde, çoğunlukla çocukluk döneminde gelişen beyin tümörleri (gliomalar) gelişir. Bunlar sıklıkla beynin görsel yapılarında gelişir (optik yol gliomaları) ve görmeyi etkileyebilir, ergenliğin erken başlamasına (erken ergenlik) veya kafa boyutunun artmasına (makrosefali) neden olabilir. Ek olarak, NF1’li hastalarda gastrointestinal stromal tümörler (GIST) dahil olmak üzere çeşitli başka tümörler de gelişebilir. NF1’li kadınlarda, 50 yaşından önceki genel nüfusla karşılaştırıldığında meme kanserine yakalanma riski 4 ila 11 kat artar, ancak bu risk 30 ila 40 yaş arasında en yüksek seviyededir. Ayrıca, bir tarafta meme kanseri tanısı konulduktan sonra bile karşı (karşı) memede ikinci bir meme kanseri gelişme riski yüksektir.
NF1 ile omurganın eğriliği (skolyoz), anormal kranyal kemik büyümesi (sfenoid kanat displazisi) veya ağırlık taşıyan uzun kemiklerin eğilmesi ve kırılması (psödoartroz) ile karakterize bir durum dahil olmak üzere ortopedik problemler gelişebilir. Ek olarak, kemik yoğunluğu bozuklukları (osteopeni ve osteoporoz) NF1’li kişilerde genel popülasyona göre daha yaygındır. Bu rahatsızlıkların gelişme süreci tam olarak anlaşılamamıştır ancak azalmış aktif D vitamini seviyeleri, artan paratiroid hormon seviyeleri ve artan kemik yıkımı belirteçleri ile ilişkilendirilmiştir. NF1’li kişilerin boyu ortalamanın altında, kas gücü ortalamanın altında ve kafa büyüklüğü yaşa göre ortalamanın üzerinde olma eğilimindedir.
Yüksek tansiyon (hipertansiyon) NF1 popülasyonunda genel popülasyona göre daha sık görülür. Bunun nedeni kesin olmamakla birlikte, bazı vakalar doğrudan NF1 ile ilgili olmayabilir, bunun yerine böbreklere giden kan damarlarındaki ilişkili değişikliklerle (renal arter stenozu) ilgili olabilir. Daha nadir olarak, NF1 hastalarında adrenal bez tümörleri (feokromositoma) gelişme riski vardır; bu da tedavi olmaksızın kan basıncının ciddi şekilde yükselmesine neden olabilir.
NF1’li bireylerde cinsel gelişim gecikebilir veya erken (erken ergenlik) ortaya çıkabilir. (Bu bozukluk hakkında daha fazla bilgi için, Nadir Hastalıklar Veri Tabanında arama teriminiz olarak “erken ergenlik”i seçin.) Ayrıca, NF1’li bireylerin %50’sinden fazlası, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) gibi öğrenme güçlükleri yaşamaktadır. Ayrıca nöbetler de meydana gelebilir. Diğer semptomlar arasında baş ağrısı, uyuşukluk ve/veya halsizlik yer alır.
Segmental nörofibromatozis olarak bilinen NF1’in lokalize formunda, anormal pigmentasyon ve/veya tümörler vücudun bir bölgesi ile sınırlı olabilir ve hastalığın genel olarak daha hafif bir belirtisi olabilir.
NF1’li bireylerin yaklaşık %50’sinde bozukluk bir ebeveynden kalıtsaldır. Bir çocuğun NF1 (otozomal dominant kalıtım) sahibi olabilmesi için yalnızca bir ebeveynin etkilenmesi gerekir. NF1 nesil atlamaz. NF1’den sorumlu gendeki sporadik veya rastgele patojenik varyantlar, vakaların kalan %50’sinden sorumludur ve bir çocukta NF1 olduğu halde ebeveynde bulunmadığında ortaya çıkar.
NF1 geni , tümörlerin (tümör baskılayıcı) gelişimini önleme işlevi gören bir protein olan nörofibromin üretimini düzenler (kodlar). NF1 genindeki mutasyonlar (patojenik varyantlar), nörofibrominin işlevsel olmayan bir versiyonunun üretilmesine veya nörofibrominin ekspresyonunun azalmasına yol açarak hücresel büyüme ve bölünmeyi düzensizleştirir. İnsan vücudunda her genin iki fonksiyonel kopyası bulunurken ve otozomal dominant yapısı nedeniyle NF1 geninin tüm dokularda yalnızca bir kopyası mutasyona uğrarken, nörofibrominin tümör baskılayıcı özelliğini tamamen kaybetmek için belirli bir hücrede ikinci bir mutasyon olayı gereklidir. aktiviteye neden olur ve o bölgede bir tümöre neden olur.
Bu bozukluğa sahip bireylerde NF1 geninin birçok farklı patojenik varyantı tanımlanmıştır. Genel olarak, aynı NF1 gen değişikliğine sahip aileler içindeki geniş hastalık varyasyonunun da gösterdiği gibi, belirli bir patojenik varyant ile belirli hastalık belirtileri veya şiddeti arasında çok az bir korelasyon vardır. Hastalık değişkenliğinin diğer genlerdeki (düzenleyici genler) değişkenlik ve çevresel faktörlerle ilişkili olduğu varsayılmaktadır.
NF1’in daha lokalize bir formu (segmental NF1), NF1 genindeki kalıtsal olmayan, ancak embriyo gelişimi sırasında ara sıra meydana gelen genetik bir değişiklikten kaynaklanır (somatik mutasyon). Vücuttaki hücrelerin yalnızca bir kısmı hastalığa neden olan NF1 patojenik varyantına (genetik mozaiklik) sahiptir, dolayısıyla segmental NF1’in belirti ve semptomları vücudun yalnızca bir bölümünde ortaya çıkabilir veya şiddet ve dağılım açısından genel olarak azalmış olabilir. Segmental bir NF1 vakasından sorumlu olan NF1 patojenik varyantı, yavrular tarafından miras alınabilir ve tam NF1’e neden olabilir; bu bulaşma riski tam olarak anlaşılamamıştır ve muhtemelen ebeveyndeki mutasyona uğramış hücrelerin dağılımına bağlıdır.
NF1 tanısı genellikle yaşamın ilk on yılında karakteristik cilt çilleri, cafe-au-lait lekeleri, optik glioma ve/veya psödoartroz temel alınarak konur. Kriterlerden herhangi biri mevcutsa NF1’den şüphelenilmeli ve aşağıdakiler karşılanıyorsa teşhis konulmalıdır:
Anne ve babasında NF1 tanısı bulunmayan bir bireyde NF1 tanısı için aşağıda sıralanan maddelerden iki veya daha fazlasının bulunması gerekmektedir. NF1 hastası bir ebeveynden doğan bireylerde, NF1 tanı kriterlerini karşılamak için aşağıdaki listede yer alan yalnızca bir bulgu yeterlidir.
En az 5 milimetre [mm] boyutunda (ergenlikten önce) veya 15 mm boyutunda (ergenlikten sonra) altı veya daha fazla cafe-au-lait lekesi
Koltuk altı veya kasık bölgelerinde çillenme
Herhangi bir türden iki veya daha fazla nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom
Beynin veya göz sinirlerinin görsel yapılarında bir tümör (optik yol gliomu)
Gözün renkli kısmında iki veya daha fazla anormal pigment yığını (Lisch nodülleri) veya gözün özel görüntülemesi ile görülen gözün arka kısmında iki veya daha fazla anormallik (koroid anormallikleri)
Kafada belirli kemik gelişiminde anormallikler (sfenoid kanat displazisi) veya bacakta veya diğer uzun kemiklerde tibia kemiğinin eğilmesi (psödoartroz)
Normal dokudaki (kan, tükürük gibi) NF1 geninde %50 alel fraksiyonuna sahip patojenik bir varyant (yani vücuttaki NF1 kopyalarının yarısının patojenik varyanttan etkilendiği anlamına gelir)
NF1 tanısı genellikle klinik bulgulara dayanmaktadır, ancak değerlendirmeyi desteklemek ve/veya aile planlaması amacıyla giderek daha fazla genetik test kullanılmaktadır. Bazı cilt bulguları (örneğin, Café-au-lait lekeleri) her zaman kolaylıkla görülemez ve tanımlanması için ultraviyole ışık (Wood lambası) kullanılmasını gerektirebilir.
Deri, deri altı ve derin nörofibromlar için lezyonların iyi huylu doğasından dolayı gözetim sıklıkla tercih edilen stratejidir. Tedavi gerekiyorsa hastalar, boyutlarına ve konumlarına bağlı olarak, özellikle sorun yaratan veya şeklini bozan tümörleri çıkarmak için ameliyata tabi tutulabilir. Lazer veya elektrokoter tedavisi de daha küçük cilt nörofibromları için bir seçenek olabilir. Radyasyon terapisi, kemoterapi veya her iki tedavi de bazı klinisyenler tarafından NF1 ile ilişkili tümörleri tedavi etmek için kullanılabilir, ancak bu gibi durumlarda risklerin genellikle faydalardan daha ağır bastığı düşünüldüğünden rolleri daha az açıktır. Bu seçenekleri daha iyi anlamak için klinik araştırmalar devam etmektedir.
Pleksiform nörofibromların cerrahi olarak tamamen çıkarılması, lezyonların yaygın yapısından dolayı genellikle mümkün değildir. Nisan 2020’de Koselugo (selumetinib), 2 yaş ve üzeri çocuklarda şeklini bozan veya ameliyat edilemeyen NF1 ile ilişkili pleksiform nörofibromların tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı. Bu ilaç bir kinaz inhibitörüdür, yani hücresel büyümeyi destekleyen önemli bir enzimi bloke ederek işlev görür ve yayınlanmış verilere göre bu ilaç, hastaların %70’e varan oranda pleksiform tümörlerin küçülmesine neden olur.
Tümörlerden veya kemik anormalliklerinden kaynaklanan zorluklara bağlı olarak fizik tedavi bazı insanlar için faydalı olabilir. Çeşitli ortopedik cihazlar bazı hastalarda hareketliliğin iyileştirilmesine yardımcı olabilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin skolyoz gelişen hastalarda ilerlemeyi önlemek için korse gerekli olabilir.
Hastalığı yönetmek için düzenli izleme önemlidir. Kan basıncı taraması ve sık göz muayenelerinin yanı sıra tüm hastalara yıllık fizik muayene yapılması önerilir. NF1’li çocukların yıllık oftalmolojik muayenelerin yanı sıra düzenli olarak baş çevresi kontrolleri ve gelişimsel değerlendirmelerden geçmeleri önerilir. Lokasyona ve semptomlara bağlı olarak iç tümörlerin izlenmesi için ileri görüntüleme (MRI, PET veya PET/CT) önerilebilir. Tüm vücut MR’ı, iç tümörlerin izlenmesine yönelik bir araç olarak araştırılmaktadır. NF1 hastası kadınlar için yıllık meme kanseri taramasının (mamografi veya meme MR’ı yoluyla) 30 yaşında başlaması önerilir.
Spesifik sistem anormalliklerinin daha fazla izlenmesi gerekli olabilir. Hastalar merkezi sinir sistemi, iskelet sistemi, kardiyovasküler sistem veya gözlerde anormallikler varsa uygun bir uzmana başvurmalıdır. NF1 hastası kişiler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir. Nörofibromatoz hastalarını tedavi eden klinik tesisler için lütfen bu raporun Organizasyonlar bölümüne bakın.
