Pontoserebellar hipoplaziler (PCH), anormal derecede küçük bir beyincik ve beyin sapının doğum öncesi gelişimi ile karakterize edilen ve genellikle derin psikomotor gerilik ile ilişkili olan bir grup nadir heterojen durumdur.
Haber Merkezi / Klinik özellikler büyük farklılıklar gösterse de, pontoserebellar hipoplaziler genellikle derin zihinsel yetersizlik ve gecikmiş veya eksik psikomotor aşamalarla ilişkilidir. Çoğu durumda, hastalık yaşamın erken dönemlerinde hep ölümcüldür. Yaşam süresi perinatal dönemdeki ölümden 20-25 yaşına kadar değişmektedir. Yalnızca birkaç kişi (genellikle PCH tip 2 hastaları) ikinci ve üçüncü dekadlara kadar hayatta kalmıştır. PCH’nin en az 6 türü tanımlanmış olup, birkaç nadir varyantı da şu anda belirlenmektedir.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 1 (PCH tip 1): Pontoserebellar hipoplazi tip 1’de doğumdan itibaren merkezi ve periferik motor fonksiyon bozukluğu vardır ve çoğunlukla 1 yaşından önce erken ölüme yol açar. Anormal derecede küçük beyincik ve pons dahil beyin sapına ek olarak ön boynuz hücrelerinde dejenerasyon vardır. Ön boynuz hücre tutulumu nedeniyle PCH tip 1’in infantil spinal müsküler atrofiye bazı benzerlikleri vardır. Pons ve serebellumun hipoplazisi ve spinal ön boynuz hücre dejenerasyonu da belirgin reaktif değişikliklerle (gliosis) ilişkilidir.
PCH tip 1 fetal hareketin azalmasıyla ilişkilidir. Hamilelik bazen polihidramniyos nedeniyle karmaşık hale gelir. Çoğu durumda, yenidoğanın sarkık göründüğü ve solunum yetmezliğinin olduğu yenidoğan döneminde bu durum açıktır. Doğumda, büyük eklemlerde çoklu konjenital kontraktürler (artrogripozis multipleks konjenita) mevcut olabilir. Yenidoğanda arrefleksi ve kombine motor bulgular görülebilir. PCH tip 1, şiddetli kas zayıflığının ayırt edici özelliğine sahiptir. İlişkili hipotoni doğum öncesi veya doğumdan sonra başlayabilir. İlk başvuruyu zihinsel engellilik ve görme bozukluğunun serebellar belirtileri, nistagmus ve ataksi takip eder.
Ayrıca PCH tip 1’li bazı hastaların birkaç aylıkken kas zayıflığı veya gelişimsel gecikme belirtileri geliştirdiği de bulunmuştur. Geç başvuran bu hastaların durumu daha hafiftir ve dört yıla kadar yaşayabilirler. Ancak hastalık her zaman öldürücüdür. Genellikle etkilenen bebeklerin çoğu durumda birkaç ayı geçmeyen bir ömrü vardır.
Tüm hastalarda postmortem incelemelerde değişken spektrumda serebellar atrofi, omuriliğin ön boynuzlarında nöron kaybı, bazal ganglionlar ve beyin sapında daha yaygın bir nöronal dejenerasyonun olduğu ortaya çıktı. PCH’nin kalıtımı otozomal resesif bir patern izler. PCH tip 1 için tüm kodlama bölgesinin dizi analizi, doğum öncesi tanı ve taşıyıcı testi mevcuttur.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 2 (PCH tip 2): PCH tip 2’de ekstrapiramidal diskinezi ile birlikte doğumdan itibaren ilerleyici mikrosefali vardır. Motor ve zihinsel gelişim yoktur. PCH tip 2’de şiddetli kore oluşur ve epilepsi sık görülürken, spinal ön boynuz tutulumu belirtileri yoktur. PCH tip 1’i PCH tip 2’den ayıran temel özellik, PCH tip 2’de ön boynuz hücrelerinin korunmuş olmasıdır.
Karakteristik olarak hamilelik normaldir. Ancak doğumda yenidoğanda mekanik ventilasyon desteği gerektirebilecek solunum problemleri veya solunum yetmezliği görülebilir. Bazıları emme veya beslenme sorunu yaşayabilir. PCH tip 2 hastalarının çoğu normal büyüklükte kafayla doğar. Bazıları doğuştan mikrosefali hastasıdır. Etkilenen tüm çocuklarda, bebeklik döneminde mikrosefali kötüleşir veya ilerler. Dismorfizmin diğer özellikleri yoktur.
Zihinsel ve motor gelişimleri bozuldu. Ekstrapiramidal hareket bozukluğu olarak adlandırılan anormal hareketleri vardır. Etkilenen çocukların hepsinde distoninin baskın olduğu belirgin ekstrapiramidal diskinetik hareket bozukluğu gelişir. Sarsıntılı hareketler ve neredeyse sürekli distonik koreoatetotik hareketler görülebilir. Bu hareket anormallikleri genellikle bu çocukların yenidoğan döneminde fark edilir.
Etkilenen çocukların ileri dereceden ileri dereceye kadar zihinsel engeli vardır. Klasik PCH tip 2’li hiçbir hasta oturma, emekleme, ayakta durma, yürüme, konuşma gibi dönüm noktalarına ulaşamadı veya anlamlı sosyal iletişim becerileri geliştirmedi. Görme fiksasyonu sürekli olarak zayıftır ve bu hastaların yalnızca üçte biri fiksasyonu yapıp takip edebilmektedir. Nöbet bozukluğu sık görülür. Bu çocukların yaklaşık yarısı nöbet geçirebilmektedir. Azınlıkta da yenidoğan döneminde bile hipotoni veya hipertoni olabilir. Azınlık spastisite gösterebilir.
Gönüllü motor fonksiyonları olmayan, ciddi şekilde engellidirler. Çocuklarda ciddi bilişsel ve dil bozuklukları vardır ve sözlü ya da sözsüz iletişimleri yoktur.
Serebellar yarıkürede Purkinje liflerinin tamamına yakın kaybı ve saptanamayan dentat çekirdek vardır. Otopsi yapıldığında ön boynuz hücresi tutulumu olmaksızın bazal gangliyonlar ve talamusta nöron kaybı belirgindir. Vermis de nispeten korunmuştur. Bu özellikler PCH tip 5’te görülenlere benzer ve hem PCH tip 2 hem de PCH tip 5 arasında bir patolojinin sürekliliğini akla getirir.
Klinik bulgular, hareket bozukluğunun şiddeti ve gelişimsel gecikme, MR’daki pontin veya serebellar hipoplazinin derecesi ile korele değildir. Açıkça tanımlanmış gruplardan ziyade ciddi neonatal ve infantil tiplerin sürekliliği olması mümkündür.
Erken çocukluk dönemindeki ölüm, solunum ve enfeksiyon komplikasyonlarına bağlanmıştır. PCH tip 2 ve Tip 4’te 3 tRNA birleştirme endonükleaz genindeki (TSEN) mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu, PCH tip 2’nin sırasıyla TSEN54, TSEN2 ve TSEN34 ile ilişkili tip 2A, 2B ve 2C olarak sınıflandırılmasının temelini oluşturmuştur.
TSEN2, TSEN34 ve TSEN54 ile ilgili PCH için tüm kodlamanın dizi analizi, bölge, bağlantı analizi, doğum öncesi tanı ve taşıyıcı testi mevcuttur. Ayrıca TSEN54 ile ilgili PCH için de silme/çoğaltma analizi mevcuttur.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 3 (PCH tip 3): PCH tip 3, PCH tip 2 ile birçok ortak özelliğe sahiptir. Ancak PCH tip 3’te ekstrapiramidal semptomlar (diskinezi) yoktur. Çocuklarda, beyin gelişiminin zayıf olması ve beyincik ile ponsun küçük olması nedeniyle beynin genel boyutunu etkileyen nöbetler ve mikrosefali görülebilir.
PCH Tip 3, Umman Sultanlığı’nda akraba olan bir ailenin üç kardeşinde tanımlanan benzersiz bir formdur. Etkilenen bu çocuklardaki klinik özellikler arasında gelişimsel gecikme, ilk yılda brakisefali ve nöbetle birlikte ilerleyici mikrosefali, abartılı derin tendon refleksleriyle birlikte trunkal hipotoni, kısa boy ve optik atrofi yer alır. Üç çocuktan birinde dirsek ve dizlerde torasik skolyoz kontraktürü ve çarpık ayak vardı. Etkilenen hastada optik atrofi dahil görme bozukluğu görülebilir. Diğer özellikler arasında brakisefali, belirgin gözler ve düşük kulaklar bulunur. Ekstrapiramidal tutulum ve diskinezi yoktu.
Beynin görüntüleme çalışmaları, küçük beyin sapı, küçük serebellar vermis ve beyincik ve serebrumun atrofisini gösterdi. PCH tip 3, 7q11-21 kromozomuna haritalanmıştır ve ayrıntılı haritalama işlemi devam etmektedir.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 4 (PCH tip 4): PCH tip 4 şiddetli neonatal ensefalopati, mikrosefali, miyoklonus ve kas hipertonisi ile ilişkilidir. Beyincik hipoplazisine ek olarak pontin ve olivary çekirdeklerde ciddi nöron kaybı ve hem beyincik hem de beynin tüm alanlarındaki beyaz maddede yaygın bir gliosis vardır. Bu, PCH tip 4 olarak bilinen, yaşamın ilk birkaç haftasında ölümle ilişkili olan PCH tip 2’nin daha şiddetli ve ölümcül bir çeşididir.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 5 (PCH tip 5): PCH tip 5, PCH tip 4’e benzer, ancak in-utero fetal nöbet benzeri aktiviteye sahip olması bakımından farklılık gösterir. Bu hastalarda ciddi olivopontoserebellar hipoplazi ve dejenerasyon, displastik, c-şekilli alt olivary çekirdekler, yok veya olgunlaşmamış dentat çekirdekler ve hemisferlerden ziyade serebellar vermiste daha belirgin hücre azlığı belirtileri görülür.
Pontoserebellar Hipoplazi Tip 6 (PCH tip 6): PCH tip 6, yaşamın ilk günü gibi erken bir zamanda veya yaşamın ilk ayında, genel hipotoni, uyuşukluk, zayıf emme ve yetersiz beslenme ile birlikte infantil ensefalopati olarak ortaya çıkar. Tekrarlayan apne, inatçı nöbetler bu durumun erken döneminde ortaya çıkar.
Doğumda kafa büyüklüğü normal olsa da, yenidoğan döneminden sonra hayatta kalan bebeklerde kafanın büyümesi durur ve ilerleyici mikrosefali fark edilir. Diğer PCH formları gibi, gelişimsel bir dönüm noktasına ulaşılmamıştır. Başlangıçtaki hipotoni, spastisiteyle birlikte hipertoniye ilerleyebilir. Fundoskopi genellikle dikkat çekici değildir. Bu durumun tanımlandığı indeks ailede, etkilenen üç kardeşten ikisinde beşik ölümü yaşandı. Etkilenen bu üç çocuk sırasıyla 14, 2 ve 3 aylıkken öldü.
Yenidoğanın beyninin MRG’si serebellar ve vermian hipoplaziyi ortaya koyuyor ancak beyin hacmi normal, takip çalışmaları ise serebellum, pons, serebral korteks ve beyaz cevherde ilerleyici atrofinin kanıtlarını gösteriyor. Bu hastanın kasındaki mitokondriyal kompleks I, III ve IV’ün aktiviteleri belirgin şekilde azaldı, ancak kompleks II’nin aktivitesi nispeten korundu. PCH tip 6 için tüm kodlama bölgesinin dizi analizi, silme/çoğaltma analizi, doğum öncesi tanı ve taşıyıcı testi mevcuttur.
Nadir Varyantlar: Fetal dönemde başlayan testis gerilemesiyle birlikte şiddetli PCH/atrofi; muhtemelen PCH tip 7. Çoklu konjenital anomalisi olan PCH’li bir hastada kromozom 19’un bir kısmında delesyon tespit edildi.
Pontoserebellar hipoplazinin semptomları vakadan vakaya ve bir PCH tipinden diğerine değişir. Neredeyse her birkaç yılda bir yeni PCH türleri eklenmektedir. Çoğu bebekte, diğer konjenital anomalilerin belirtisi olmayan küçük bir kafa (mikrosefali) vardır. Etkilenen bebeklerde sıklıkla nöbetler, doğum sonrası büyüme geriliği ve mikrosefali (bir çocuğun yaşına ve cinsiyetine göre beklenenden daha küçük olan baş çevresi için kullanılan bir terim) görülür.
Etkilenen bebekler yaşlandıkça konuşmada ve bağımsız yürüme gibi motor gelişim aşamalarına ulaşmada önemli gecikmeler yaşayabilirler. Bu çocukların çoğu asla konuşmayacak, yürümeyecek, oturamayacak, ayakta duramayacak ve hatta yuvarlanamayacak. Günlük yaşamın tüm aktiviteleri için tamamen bağımlı olabilirler.
Yaşamın erken dönemlerinde tüplerle beslenmeyi gerektirecek beslenme güçlükleri yaşanabilir. Aspirasyon riski altında olabilirler. Genellikle solunum yolu enfeksiyonlarına karşı çok hassastırlar. Zaten kontraktürle doğmamışlarsa daha sonra kontraktür gelişebilir. Nöbetler yaygındır ve nöbet önleyici ilaçlarla oldukça kontrol edilebilir.
Derin zihinsel engellilik normdur. Sosyal beceriler yoktur. Hasta günlük yaşam aktivitelerini geliştirme becerisinden yoksundur. Konuşma sıklıkla yoktur. Hastalar işaret dilini öğrenemiyor. Motor kilometre taşları her zaman ciddi şekilde gecikir. Pontoserebellar hipoplazide doğum kusurları (dismorfizm) nadirdir, ancak kontraktürler, çarpık ayak ve boy kısalığı gibi deformiteler rapor edilmiştir.
Pontoserebellar hipoplazinin otozomal resesif bir hastalık olarak kalıtsal olduğu kabul edilir çünkü çoğunlukla akraba ailelerinde (her iki ebeveynin de akraba olduğu aileler) ortaya çıkar. Bu nedenle, genetik anormallik taşıyan ebeveynlerin her çocuğunun pontoserebellar hipoplaziden muzdarip olma şansı dörtte birdir. Bununla birlikte, etkilenen bir çocuğun kardeşinin, kendi başına o kardeşte hastalığa neden olmayacak anormal genlerden birine sahip olma ihtimali üçte ikidir. Beyin görüntüleme (MRI veya CT) küçük beyincik ve ponsu gösterir.
Bu tür ebeveynlerin çocuğunun herhangi bir geni miras almama şansı dörtte birdir. Her gebelikte, yavruların etkilenmeme ihtimali dörtte üçtür. Bu, kalıtım açısından otozomal resesif olan özelliklerin bir özelliğidir.
Moleküler genetik tanı mevcuttur ve yukarıda mevcut olduğu her PCH tipi ile açıklanmıştır. PCH tip 1, 2A, 2B, 2C, 4 ve 6 için genetik testler mevcuttur. PCH’nin bazı formları için artık doğum öncesi tanı mevcuttur. Seri ultrason taramaları bazen teşhis için kullanılır, ancak operatöre bağlı olabilir ve duyarlılığı çok düşüktür. Radyolojik tanı her zaman beyincik ve ponstaki hipoplazi veya dejenerasyon sürecinin gerisinde kalır.
Testlerin çoğu beyin anormalliklerinin bilinen diğer nedenlerini araştırmak için yapılır. Bu testler, yukarıda açıklandığı gibi CDG (transferrinlerin izoelektrik odaklanması) testini, beyin ve omuriliğin MRI’sını, beynin bilgisayarlı aksiyal tomografisini ve ultrason taramalarını içerir. Plazma amino asit profillerini, idrar organik asitlerini içeren metabolik değerlendirme,
Bazen elektromiyografi, sinir iletim çalışmaları, elektroensefalografi yapılır. Bazı durumlarda kas, sinir ve deri biyopsileri gibi invazif çalışmalar yapılmıştır. Bunlar ancak bilinen genetik mutasyonlara sahip PCH tipleri hariç tutulduktan sonra faydalı olabilir. Çoğu durumda oftalmolojik değerlendirmeye ihtiyaç vardır.
Miller Dieker ve Prader Willi sendromları için karyotip ve floresan in situ hibridizasyon analizi gibi konjenital kontraktürlerle ilişkili olduğu bilinen sendromlar için genetik değerlendirmeler endike olabilir. 2003 yılında Rajab ve arkadaşları PCH tip 3’ün genetik lokusunu 7q11-2111 kromozomuna haritaladı.
PCH tip 6, kromozom 6 (kromozom 6q16.1) üzerinde RARS2 adı verilen bir genin kodlamayan bölgesindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Etkilenen tüm üyelerde, aynı zamanda iki sağlıklı çocuğu olan ebeveynler tarafından taşınan RARS2’de homozigot bir intronik mutasyon buldular. Bu gen mutasyonu, etkilenen hastalarda mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinde bir kusura yol açar.
Son raporlar, tRNA birleştirme endonükleaz (TSEN) geninin üç alt birimindeki mutasyonun, pontoserebellar hipoplazi tip 2 ve 4 ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu, nörolojik bozukluklarda yeni bir temel hücresel bozukluk olarak RNA işlenmesine işaret etmektedir.
PCH tedavisi tamamen semptomatik ve destekleyicidir. Birinci basamak hekimi, kronik hastalığı olan bu çocuğun bakımını koordine eden bir sağlık evi olarak hizmet etmelidir. Kapsamlı bakım, çocuk doktoru, pediatrik nörolog, pediatrik cerrah, konuşma patologu, göz doktoru, fizyoterapist, mesleki terapist ve vaka bazında garanti edilen diğer uzmanları içerebilen multidisipliner bir ekibin hizmetlerini içerir. Sağlık profesyonellerinin işbirliği yapması, çocuğun ihtiyacına göre tasarlanmış kapsamlı bir bakım planını sistematik olarak geliştirmesi ve uygulaması gerekebilir.
Beslenme için gastrostomi tüpü gerekebilir; Aspirasyonu önlemek için fundoplikasyon gerekebilir. Nöroloğun, özellikle nöbet yönetimi için bu hastaların tedavisinde yer alması gerekir çünkü nöbetleri bazen kontrol edilemez olabilir. Spesifik kontraktürleri tedavi etmek ve tendonun serbest bırakılması için cerrahi yapılabilir. Destekleyici bakım fiziksel, mesleki, konuşma ve terapiyi içerebilir.
PCH tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Solunum yönetimi, invazif olmayan ventilasyondan tam mekanik ventilasyona kadar uzanabilir. Bazı hastalarda solunum yetmezliği nedeniyle mekanik ventilatöre ihtiyaç duyulabilir. Ebeveynlerin çocuklar adına karar verme yetkisine sahip olmaları gerekir.
Çocuğun hayatta kalmasını sağlamak için kahramanca ve diğer olağanüstü önlemlerin kullanılması da dahil olmak üzere, palyatif bakıma karşı klinik araştırma müdahalelerine katılım konusunda bilinçli karar vermenin ebeveynlerle dikkatle tartışılması gerekecektir. Birincil hekimin, yaşam sonu bakımını ve “canlandırma yapmama” ve kahramanca tedavilerin uygulanması gibi konuları, olasılıkları önceden tahmin ederek tartışması gerekir. Gündüz bakımı, geçici bakım, hastaların mevcut sosyal destek hizmetlerine bağlanması gibi konulara dikkat edilmelidir.