N-Asetil Glutamat Sentaz (NAGS) Eksikliği, N-asetil glutamat sentaz (NAGS) enziminin tam veya kısmi eksikliği ile karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır. NAGS, üre döngüsü olarak bilinen bir süreç olan nitrojenin parçalanması ve vücuttan atılmasında rol oynayan altı enzimden biridir.
Haber Merkezi / NAGS enziminin eksikliği, kanda amonyak formunda aşırı nitrojen birikmesine (hiperamonyemi) neden olur. Bir nörotoksin olan fazla amonyak, kan yoluyla merkezi sinir sistemine gider ve NAGS eksikliğinin semptomları ve fiziksel bulgularıyla sonuçlanır. Semptomlar kusma, yemeyi reddetme, ilerleyici uyuşukluk ve komayı içerir. NAGS eksikliği otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.
NAGS eksikliği, NAGS enziminin tamamen veya kısmen yokluğuyla ilişkili olabilir. NAGS enziminin tamamen yokluğu, belirtilerin doğumdan kısa bir süre sonra (yenidoğan dönemi) ortaya çıktığı, bozukluğun ciddi formuna neden olur. NAGS enziminin kısmi eksikliği, daha sonra bebeklik, çocukluk ve hatta bazı durumlarda yetişkinlik döneminde ortaya çıkan bozukluğun daha hafif bir formuna neden olur. Spesifik semptomlar kişiden kişiye değişebilir.
NAGS eksikliğinin belirtileri kanda amonyak birikmesinden kaynaklanır. En ağır vakalarda NAGS eksikliğinin belirtileri doğumdan sonraki 24-72 saat içinde ortaya çıkar. Etkilenen bebeklerde yemek yemeyi reddetme ve kötü beslenme alışkanlıkları, ilerleyici uyuşukluk, tekrarlayan kusma, ishal, sinirlilik ve anormal derecede genişlemiş bir karaciğer (hepatomegali) görülebilir. Nöbetler, konfüzyon, solunum sıkıntısı ve beyinde anormal sıvı birikmesi (serebral ödem) gibi daha ciddi komplikasyonlar da gelişebilir.
Bazı durumlarda, NAGS eksikliğinin semptomları kandaki yüksek amonyak düzeyine (hiperammonemik koma) bağlı olarak komaya ilerleyebilir. Bu gibi durumlarda, bozukluk potansiyel olarak gelişimsel gecikmeler, öğrenme güçlükleri ve zihinsel engellilik gibi nörolojik anormalliklerle sonuçlanabilir. Bu tür nörolojik anormalliklerin ciddiyeti, üç günden fazla hiperamonemik komada kalan bebeklerde daha fazladır. Tedavi edilmediği takdirde hastalık yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olacaktır.
NAGS eksikliği olan bazı kişiler, NAGS enziminin kısmi eksikliği nedeniyle bebeklik veya çocukluk ve hatta yetişkinlik dönemlerine kadar daha geç semptomlar göstermeyebilir. Semptomlar beklenen oranda büyümeme ve kilo almada başarısızlık (gelişmede başarısızlık), zayıf büyüme, diyette proteinden kaçınma, istemli hareketleri koordine edememe (ataksi), uyuşukluk, kusma ve/veya azalmış kas tonusunu (hipotoni) içerebilir. ). NAGS eksikliğinin hafif formuna sahip bebekler ve çocuklar hala hiperammonemik koma ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlarla karşılaşabilirler.
NAGS eksikliği, NAGS genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir genetik hastalıktır. NAGS genindeki mutasyonlar, N-asetilglutamat sentetaz enziminin eksikliğine neden olur. NAGS eksikliğinin belirtileri vücutta nitrojeni parçalamak için gerekli olan bu enzimin eksikliği nedeniyle gelişir. Azotun uygun şekilde parçalanmaması, kanda amonyak formundaki azotun anormal birikmesine (hiperamonyemi) yol açar. Spesifik olarak NAGS enzimi, karbamil fosfat sentetaz (CPS) olarak bilinen üre döngüsünün başka bir enziminin aktivatörüdür.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır. Kusma, ilerleyici uyuşukluk ve sinirlilik ile karakterize teşhis edilmemiş bir hastalığı olan herhangi bir yenidoğanda NAGS eksikliği (veya herhangi bir üre döngüsü bozukluğu) tanısı düşünülmelidir.
NAGS eksikliği tanısı, ayrıntılı hasta/aile öyküsü, karakteristik bulguların tanımlanması ve çeşitli özel testler sonrasında konulabilir. Kan testleri, üre döngüsü bozukluklarının karakteristik bulgusu olan kandaki aşırı miktarda amonyağı ortaya çıkarabilir. Bununla birlikte, kandaki yüksek amonyak seviyeleri, organik asitemiler, konjenital laktik asidoz ve yağ asidi oksidasyon bozuklukları gibi diğer bozuklukları da karakterize edebilir. Üre döngüsü bozuklukları, idrarın yüksek seviyelerde veya anormal organik asitler açısından incelenmesiyle bu bozukluklardan ayırt edilebilir. Üre döngüsü bozukluklarında idrar organik asitleri normaldir.
NAGS eksikliği tanısı, bu bozukluğu karakterize eden NAGS genindeki mutasyonu ortaya çıkaran moleküler genetik testlerle doğrulanabilir. NAGS eksikliği olan bir bireyin tedavisi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Metabolik bozukluklara aşina olan çocuk doktorları, nörologlar, genetikçiler, diyetisyenler ve doktorların tedaviye kapsamlı bir yaklaşım sağlamak için birlikte çalışmaları gerekebilir. Gelişimsel engelli çocukları tedavi etmek için mesleki, konuşma dili ve fizyoterapistlere ihtiyaç duyulabilir.
NAGS eksikliğinin tedavisi, aşırı amonyak oluşumunun önlenmesini veya hiperamonyemi atağı sırasında aşırı amonyağın giderilmesini amaçlamaktadır. NAGS eksikliği için uzun süreli tedavi, diyet kısıtlamalarını ve nitrojeni vücuttan dönüştürmeye ve vücuttan atmaya yönelik alternatif yöntemlerin uyarılmasını (alternatif yol tedavisi) birleştirdi.
2010 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), NAGS eksikliği olan hastalarda kan amonyak düzeylerini azaltmak için Carbaglu® (karbamilglutamat) tabletlerinin kullanımını onayladı. Carbaglu, Orphan Europe tarafından üretilmektedir. Karbamilglutamik asit alan bazı kişilerin yine de diyet kısıtlamalarına uymaları ve arjinin takviyesi almaları gerekebilir.
NAGS eksikliği olan bireylerde diyet kısıtlamaları, aşırı amonyak gelişimini önlemek için protein alım miktarını sınırlamayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, etkilenen bir bebeğin uygun büyümeyi sağlamak için yeterli miktarda protein alması gerekir. NAGS eksikliği olan bebeklere, esansiyel amino asitlerle desteklenen düşük proteinli, yüksek kalorili bir diyet uygulanır. Anne sütü veya inek sütü formülü gibi biyolojik değeri yüksek doğal bir protein, esansiyel bir amino asit formülü (ve protein içermeyen bir kalori takviyesi sıklıkla kullanılır. Bunlar çeşitli özel şirketler veya bebek maması üreticileri tarafından üretilir ve bunların kullanımı eğitimli bir metabolik diyetisyen tarafından denetlenmelidir.
Nitrojen tutucu ilaçlar sodyum fenilasetat ve sodyum benzoat, fazla nitrojenin uzaklaştırılması için alternatif bir yol sağlar. Bu ilaçların intravenöz formları mevcuttur (Ammonul). Fenilbutirat (Bufenil), fenilasetatın oral formu olup daha az rahatsız edici bir kokuya sahiptir ve mevcuttur. Ravicti, gastrointestinal yolu daha az tahriş eden bir fenilbutirat formudur. Bu ilaçlar genellikle küçük çocuklarda karın duvarından mideye yerleştirilen bir tüp (gastrostomi tüpü) veya burun yoluyla mideye ulaşan dar bir tüp (nazogastrik tüp) yoluyla uygulanır.
Bireylerde aşırı yüksek amonyak düzeyleri (şiddetli hiperamonyemi atağı) görüldüğünde acil tedavi gereklidir. Carbaglu tedavisinin ortaya çıkışı bu ataklara karşı hassasiyeti azaltmıştır. Hızlı tedavi hiperammonemik komayı ve buna bağlı nörolojik semptomları önleyebilir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, özellikle de tam enzim eksikliği olanlarda, hızlı tedavi, tekrarlayan hiperammonemi ataklarını ve ciddi komplikasyonların potansiyel gelişimini önlemeyebilir.
Kusmaya ve artan uyuşukluğa ilerleyen hiperammonemik ataklarda agresif tedaviye ihtiyaç vardır. Etkilenen kişiler hastaneye yatırılabilir ve protein 24 saat boyunca diyetten tamamen çıkarılabilir. Etkilenen bireyler ayrıca intravenöz arginin uygulaması ve sodyum benzoat ve sodyum fenilasetat kombinasyonu (Ammonul. Protein olmayan kaloriler de glikoz olarak sağlanabilir. Hasta halihazırda kullanmıyorsa Carbaglu’ya devam edilmeli veya verilmelidir.
Geçmişte herhangi bir iyileşmenin sağlanamadığı veya hiperammonemik komanın geliştiği bireylerde, etkilenen kişinin kanının bir makineden filtrelenmesi (hemodiyaliz) yoluyla atıkların uzaklaştırılması gerekli olabiliyordu. Bununla birlikte, karbaglu tedavisi alan bireylerde hemodiyaliz daha az ihtiyaç duyulabilir veya hiç ihtiyaç duyulmayabilir. Hemodiyaliz aynı zamanda hiperammonemik koma sırasında ilk kez NAGS eksikliği tanısı konulan bebekleri, çocukları ve yetişkinleri tedavi etmek için de kullanılır.
