Myhre sendromu, kısa boy, karakteristik yüz özellikleri, kendine özgü kalp ve aort sorunları, hafif ila orta dereceli zihinsel engellilik, otizm/otistik benzeri davranışlar ve çeşitli kemik ve eklem anormallikleri ile karakterize, nadir fakat giderek daha fazla teşhis edilen bir genetik hastalıktır.
Haber Merkezi / Tanıdık yüz özellikleri genellikle çok küçük çocuklarda hafiftir ancak hemen hemen tüm bireylerde mevcuttur. Bunlar arasında küçük ve dar bir göz açıklığı (blefarofimoz, kısa palpebral fissür), düz yüz profili (maksiller hipoplazi) ve nispeten belirgin bir burun bulunur. Küçük çocuklarda çene küçüktür, ancak zamanla genellikle çenenin belirginleşmesi (prognatizm) ortaya çıkar.
Diğer bulgular arasında işitme bozukluğu, kısa el ve ayak parmakları (brakidaktili), anormal derecede büyük görünen kaslar (kas psödohipertrofisi), eklem sertliği ve ses kutusu (larenks) ve nefes borusunun (trakea) daralması (stenoz) yer alır. Kalp yapısındaki (konjenital kalp defektleri), kalp kasındaki (kardiyomiyopati) ve perikarddaki anormallikler yaygın ve belirgindir. Belirli kanser türleri için bir risk olduğu kabul edilmektedir.
Myhre sendromuna SMAD4 genindeki mutasyonlar (patolojik varyantlar) neden olur . Moleküler olarak kanıtlanmış tüm vakaların de novo mutasyona (hamilelik sırasında ortaya çıkan, ebeveynler tarafından taşınmayan yeni bir gen değişikliği) bağlı olduğu düşünülüyordu. Ancak Myhre sendromunun ebeveynden çocuğa da bulaşabileceği bildirildi. Myhre sendromlu bir kişinin bunu her çocuğa aktarma şansı %50-50’dir.
Her ne kadar araştırmacılar tanınabilir bir sendromu karakteristik veya “temel” semptomlarla tanımlayabilmiş olsa da, bu bozukluk hakkında pek çok şey tam olarak anlaşılmamıştır. Az sayıda tanımlanmış hasta ve geniş klinik çalışmaların eksikliği gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognozun tam bir resmini oluşturmasını engellemektedir. Myhre sendromuna neden olacak başka bir gen tanımlanmamıştır. Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini ve her hastanın benzersiz olduğunu unutmamak önemlidir. Myhre sendromlu etkilenen çocukların ve yetişkinlerin ebeveynleri, birinci basamak doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
Büyüme eksikliği yaygın bir bulgudur ve genellikle doğumdan önce (doğum öncesi) ortaya çıkar ve sıklıkla düşük doğum ağırlığına neden olur. Büyüme eksiklikleri doğumdan sonra da devam eder ve çoğu çocuk yaşına göre beklenenden daha kısadır (boy kısalığı). Ergenlik bazı hastalarda erken ortaya çıkarken bazılarında ise gecikmiştir. Etkilenen dişilerde adet görmeme (amenore), düzensiz adet görme veya erken başlangıçlı ağır adet görme görülebilir. Etkilenen erkeklerde testislerin skrotuma inmesinde başarısızlık (kriptorşidizm) görülebilir. Bazıları erken ergenliğe giriyor.
Etkilenen bebeklerin ve çocukların çoğu, küçük ve dar gözler (blefarofimoz, kısa palpebral fissür), az gelişmiş orta yüz yapıları (maksiller hipoplazi) ve belirgin burun gibi farklı yüz özelliklerine sahiptir. Çene çocuklukta küçük olabilir, ancak ilerleyen yaşlarda genellikle belirginleşir ve bazen sivri uçlu olur (prognatizm). Etkilenen bireylerin üst dudaklarında normalden daha kısa bir oluk (philtrum), ince dudaklar, alışılmadık derecede dar bir ağız ve küçük kulaklar da bulunabilir.
Burun hava yolunun doku tarafından daralması veya tıkanması (koanal atrezi) gibi hava yolu çeşitli düzeylerde etkilenebilir. Daha aşağılarda, laringotrakeal stenoz olarak bilinen bir durum olan gırtlak ve trakeanın ilerleyici daralması olabilir. Bu, gürültülü solunuma (stridor), yüksek sesli öksürüğe (krup) ve bazen oksijen veya solunum tüpleri gerektiren solunum yetmezliğine (trakeostomi) neden olur. Tedavi edilmediğinde laringotrakeal stenoz yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir; tedaviden sonra durum tekrarlayabilir. Bu duruma ilişkin risk yaşla birlikte artıyor gibi görünmektedir ve genellikle ergenlik veya genç yetişkinlik döneminde ortaya çıkar.
Etkilenen birkaç kişide doku birikmesi nedeniyle trakeanın kendisi ve dalları daralabilir. Akciğerler, etkilenen kişinin düzgün nefes almasına yetecek kadar hava alamayabilir (bronkopulmoner yetmezlik). Bu durum solunum sisteminin obstrüktif veya restriktif bozukluklarından veya pulmoner arterlerin daralmasından (stenoz) kaynaklanabilir. Bronkopulmoner yetmezlik potansiyel olarak yaşamı tehdit eden solunum güçlüklerine neden olabilir. Ayrıca göğüs kafesi genellikle sert olduğundan nefes almayı kısıtlar.
Myhre sendromlu bireylerin çoğunda işitme kaybı gelişir. Bazılarında kulak kiri benzeri materyalin birikmesinden veya tekrarlayan kulak enfeksiyonlarından kaynaklanır. Bu, ses dalgalarının orta kulaktan iletilmesini engeller (iletken işitme kaybı). Diğer bireyler, işitsel sinirlerin kulaktan beyne duyusal girdi aktarma yeteneğinin bozulması nedeniyle işitme kaybına uğrayabilir (sensörinöral işitme kaybı).
Birkaç hastada anormal iç kulak yapıları (displazi) vardır. İşitme kaybı da karışık olabilir; bu, bireylerin iletim tipi ve sensörinöral işitme kaybının bir kombinasyonuna sahip olduğu anlamına gelir. Çoğu hastada iletken veya karışık tip vardır. İşitme kaybı genellikle her iki kulağı da etkiler (iki taraflı), ancak ciddiyet derecesi kişiden kişiye değişir. Gözyaşı kanallarında daralma meydana gelebilir ancak bu şekilde teşhis edilemeyebilir. Bunun yerine gözlerde kalıcı yırtılma veya şişkinlik olabilir.
Myhre sendromlu tüm kişilerde gelişimsel gecikmeler meydana gelir. Çoğu insanda hafif ila orta derecede zihinsel engellilik görülür. Sosyal etkileşimlerde zorluklar, zayıf iletişim becerileri, hiperaktivite, inatçılık ve/veya tekrarlayan davranışlar da dahil olmak üzere davranışsal anormallikler yaygındır. Birçok hastanın otizm spektrumunda olduğu düşünülmektedir.
Myhre sendromlu bireylerde çeşitli iskelet anormallikleri tanımlanmıştır. Kafatasındaki kemikler (calvaria) anormal derecede kalın olabilir ancak bu durum kişiye zarar vermez. Kaburgalar anormal derecede geniş ve geniş olabilir ve kalça kemiğinin üst kısımları az gelişmiş olabilir (hipoplastik iliak kanatlar). Vücudun uzun kemikleri (yani kol ve bacaklarda bulunanlar) alışılmadık derecede dar, yuvarlak (boru şeklinde) ve kısa olabilir.
El ve ayak parmakları kısa olabilir (brakidaktili). Ellerde ve ayaklarda perdeler (sindaktili), beşinci parmakların içe doğru kıvrılması (klinodaktili) ve parmakların sert ve kasılmış olması (kamptodaktili) de yaygın bulgulardır. Eklem tutulumu da yaygındır ve etkilenen bireylerde sert eklemler ortaya çıkabilir ve bunun sonucunda küçük veya büyük eklemlerin sınırlı hareketliliği ortaya çıkabilir ve bu durum yaşla birlikte artabilir.
Erken çocukluk döneminde, özellikle kol ve bacaklardaki bazı kaslar anormal derecede büyük görünebilir (kas psödohipertrofisi), etkilenen kişilere kaslı bir görünüm kazandırır. Cildin giderek sertleşmesi veya kalınlaşması da fark edilebilir ve oldukça yaygındır. Yara izleri kalınlaşabilir. Etkilenen bireylerin özellikle kulak ve akciğer enfeksiyonlarına karşı duyarlılığı artabilir. Solunum yollarının daralması ve kulak anatomisi bireyleri solunum ve kulak enfeksiyonlarına yatkın hale getirebilir.
Myhre sendromlu kişilerin çoğunda kalp veya aortla ilgili en az bir sorun vardır. Bunlar çok hafif veya bazen şiddetli olabilir. Konjenital kalp kusurları genellikle doğumda mevcut olan yapısal problemlerdir. Yaşamın ilerleyen dönemlerinde kalbin etrafındaki kesenin daralmasını veya iltihaplanmasını içeren perikardit meydana gelebilir. Perikardit tekrarlayabilir ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerleyebilir ve plevral efüzyonla (akciğerlerin dışındaki göğüs boşluğunda sıvı birikmesi) ilişkili olabilir. Aortta daralma alanları (stenoz, koarktasyon) bulunabilir. Yüksek tansiyon (hipertansiyon) mevcut olabilir.
Daha az görülen belirti ve semptomlar arasında yarık damak, yarık dudak ve üst göz kapaklarının sarkması (pitozis) yer alır. Bağırsak sorunları arasında tuvalet eğitimi alamamaya yol açabilen kronik kabızlık da yer alır. Duodenum ve pilorda tıkanıklık olabilir. Böbrek anormallikleri arasında böbreğin yokluğu (agenezi) veya tıkanması (hidronefroz) yer alır. Göz (oftalmolojik) anormallikleri yaygındır ve yakın nesnelere odaklanamama (hipermetropi veya ileri görüşlülük) veya göz eğriliğinde bulanık görmeye yol açan bir kusur (astigmatizma) gibi kırılma anormalliklerini içerir; Daha az sıklıkla göz kayması (şaşılık) veya genç yaşta katarakt meydana gelebilir. Nadiren gözün arkasındaki optik sinirler genişlemiş görünebilir (psödopapilödem).
Myhre sendromuna SMAD4 genindeki fonksiyon kazanımı mutasyonundan (patojenik varyant) kaynaklanır . Bu bozukluğa neden olduğu bilinen tek gendir. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar sağlar. Bir mutasyon meydana geldiğinde genin protein ürünü hatalı, verimsiz olabilir veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
SMAD4 geni , gelişmekte olan fetüs boyunca ve çoğu yetişkin doku ve hücre tipinde ifade edilen bir proteinin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar içerir. SMAD4 genindeki mutasyonlar, proteinin çalışan (fonksiyonel/normal) kopyalarının yetersiz düzeyde olmasına yol açar. Bu protein vücudun her yerinde (her yerde) eksprese edildiğinden, bu durum Myhre sendromuyla potansiyel olarak ilişkili olan yaygın ve çeşitli semptomları açıklamaktadır.
Yakın zamana kadar bildirilen tüm mutasyonlar yeni (sporadik veya de novo) mutasyonlar olarak meydana geliyordu; bu, bu hastalarda gen mutasyonunun yalnızca o çocuk için yumurta veya sperm oluşumu sırasında meydana geldiği ve ailenin başka hiçbir üyesinde meydana gelmediği anlamına gelir. etkilenecektir. Ancak Belçika’da etkilenen bir annesi ve etkilenen iki çocuğu olan bir aile rapor edilmiştir (Meerschaut ve ark., 2019). Artık etkilenen bir bireyin (en azından rapor edilen ailedeki varyantla birlikte), Myhre sendromuna neden olan geni potansiyel olarak otozomal dominant bir şekilde aktarabileceğini biliyoruz.
Genetik hastalıklar biri babadan, diğeri anneden alınan iki gen tarafından belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde (yukarıda açıklandığı gibi) yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Myhre sendromunun geçici klinik tanısı genellikle kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik fiziksel bulguların tanımlanması, ayrıntılı hasta öyküsü ve/veya özel testler (özellikle gelişmiş görüntüleme teknikleri) temelinde doğrulanır. Tüm hastaların, nadiren hedefe yönelik gen analizi ( SMAD4 için) olarak yapılan moleküler genetik teste tabi tutulması gerekir . Şu anda test, tam ekzom dizileme (WES) analizi veya zihinsel engellilik ve otizmle ilgili genlerden oluşan bir panel kullanılarak gerçekleştiriliyor.
Genellikle bebeklik döneminde ve yürümeye başlayan çocuk yıllarında bir şekilde ortaya çıkan gelişimsel gecikmeler devam eder. Çocuk okula gidene ve klinik testlere katılacak yaşa gelene kadar zihinsel engellilik tespit edilemeyebilir. İdeal olarak nöropsikolojik bir değerlendirme olan klinik değerlendirme, otizm spektrumunda yer alan zihinsel engellilik ve davranışsal sorunlar gibi belirli bulguların varlığını ve kapsamını belirlemeye yardımcı olmak için gelişimin erken döneminde ve sürekli olarak yapılmalıdır.
Bu tür değerlendirmeler, etkilenen bireylerin potansiyellerine ulaşmalarına yardımcı olmak için uygun adımların atılmasını sağlamaya yardımcı olabilir. Myhre sendromuyla yaşayan kişilerin büyük çoğunluğunun aktif olduğunu ve sosyal aktivitelerle meşgul olduğunu vurgulamak önemlidir. Zorluklarla yaşayarak ilerleme kaydedebilirler. Yetişkinlerin az bir kısmı evlendi, diğerlerinin işi var.
Karakteristik yüz özellikleri ve/veya kalp kusurları da doğumda mevcut olabilir. Genellikle hafif olan iskelet malformasyonlarını tanımlamak için röntgen testi (iskelet araştırması) kullanılabilir. Tanı anında tüm hastalar için temel ekokardiyogram ve tam kardiyoloji konsültasyonu esastır ve kalp kusurlarının kesin yapısının belirlenmesine yardımcı olabilir. Bazı özellikler ilerleyebileceği için bu işlemin düzenli olarak (1-2 yılda bir) tekrarlanması gerekir, ancak kesin program kardiyolog tarafından belirlenir.
Büyüme gecikmesi, anormal derecede sert eklemler ve işitme bozukluğu, geç bebeklik veya erken çocukluk dönemine kadar belirgin olmayabilir. Bir bebeğin veya çocuğun işitme yeteneğinin periyodik olarak test edilmesi, işitme yeteneğindeki herhangi bir kaybı tespit etmek için önemlidir.
Myhre sendromunun tedavisi her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi uzman bir ekibin koordineli çalışmasını gerektirir. Çocuk doktorları standart sağlık bakımının (aşılar dahil) sağlanmasında kilit rol oynar. Birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcılarının uzmanların görüşlerine ihtiyacı var. Bunlar arasında iskelet ve eklem sorunlarını tedavi eden ortopedi uzmanları ve romatologlar, kalp bozukluklarını teşhis ve tedavi eden kardiyologlar, kulak, burun, solunum yolu ve akciğer bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden kulak burun boğaz uzmanları ve göğüs hastalıkları uzmanları, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden odyologlar, değerlendirme yapan göz doktorları yer alır. ve göz bozukluklarını tedavi edin.
Cilt sorunları (dermatologlar), ergenlik sorunları (endokrinologlar), böbrek sorunları (nefrologlar) için başka uzmanlara ihtiyaç duyulabilir. Gelişim, davranış ve okulla ilgili sorunları değerlendirmek ve tedavi etmek için nöropsikologların, konuşma patologlarının, fizyoterapistlerin ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Birinci basamak hekimine yardımcı olacak bir bakım koordinatörü bulunmalıdır; bu rol genellikle tıbbi genetikçi tarafından gerçekleştirilir.
Görünüşe göre Myhre sendromlu bireyler, ameliyatla ilişkili olabilecek doku hasarına bağlı aşırı skar dokusu (fibrozis) gelişimine duyarlıdır. Endoskopik prosedürler de dahil olmak üzere, en gerekli invaziv müdahaleler dışında herhangi bir şeyden kaçınmak için çaba gösterilmelidir. Gerektiğinde anestezistler en küçük boyutlu endotrakeal tüpü kullanmalıdır.
Etkilenen bireyler için standartlaştırılmış tedavi protokolleri veya kanıta dayalı kılavuzlar yoktur. GeneReviews’daki (Starr, Lindor ve Lin) öneriler pragmatik rehberlik sağlar. Hastalığın nadir görülmesi nedeniyle geniş hasta grubu üzerinde test edilmiş tedavi denemeleri bulunmamaktadır. Tıbbi literatürde tek vaka raporları veya küçük hasta serileri kapsamında çeşitli tedaviler rapor edilmiştir. Tedavi denemeleri, Myhre sendromlu bireylere yönelik spesifik ilaç ve tedavilerin uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için çok yararlı olacaktır.
Bazı anormallikler (örn. dar damaklı küçük ağız, sindaktili, konjenital kalp defektleri, yarık damak veya dudak, duodenal atrezi, pilor stenozu ve/veya kriptorşidizm) cerrahi müdahale gerektirebilir. Etkilenen bebekler, ameliyatla düzeltilebilen ve beslenmenin iyileştirilmesine yol açan koanal atrezi açısından değerlendirilmelidir. Cerrahi olarak tedavi edilebilecek diğer durumlar arasında skolyoz, konjenital katarakt ve hipospadias yer alır.
Laringotrakeal stenoz cerrahi tedavi gerektirebilir; ancak başarılı bir tedaviden sonra durum tekrarlayabilir. Nefes almaya yardımcı olmak için nefes borusuna bir tüpün yerleştirilmesini gerektiren etkilenen bireylerde (anestezi sırasında gerekli olabileceği gibi), laringotrakeal stenoz gelişme riski nedeniyle özel dikkat gösterilmelidir. Sonuçta, etkilenen bireyler, nefes borusuna doğrudan erişime izin vermek için boğazdaki bir kesikten cerrahi olarak bir tüpün implante edildiği bir trakeostomiye ihtiyaç duyabilir.
Myhre sendromlu bazı bireyler yutma ve/veya beslenmede zorluk yaşayabilir. Bazı hastalarda bu, karın duvarındaki küçük bir delikten doğrudan mideye bir tüp yerleştirilmesini (gastrostomi tüpü) gerektirebilir. Myhre sendromunda immün yetmezlik olup olmadığı bilinmemektedir. Belirtildiği gibi, bir immünoloji uzmanına danışılarak uygun immünolojik testler yapılmalıdır.
Myhre sendromlu çocukların potansiyellerine ulaşmalarını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Yararlı olabilecek özel hizmetler arasında özel iyileştirici eğitim, özel sosyal destek, fizik tedavi ve diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer almaktadır. Myhre sendromuyla potansiyel olarak ilişkili spesifik semptomları veya komplikasyonları tespit etmek için etkilenen bireylerin uzun süreli takibi ve düzenli klinik değerlendirmesi gereklidir. Uygulamalı Davranış Analizinin (ABA) sağlayıcılar ve aileler tarafından çok faydalı olduğu rapor edilmiştir, ancak bu resmi olarak araştırılmamıştır. Mümkün olduğunda dahil edilmelidir.
Erken ergenliğe giren ve adet gören kadınların, ağır ve ağrılı adet dönemleri geçirenlerin bir jinekolog tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Endometriyum kanseri ve bazı beyin tümörü türleri bildirilmiş olmasına rağmen, kanser nadir bir olay olmaya devam etmektedir ve sürveyansa değinilmemiştir. Etkilenen kadınların ergenliğin başlangıcını ve olası erken menopoz gelişimini içeren anormallikler nedeniyle takip için özel gereksinimleri vardır.
