Mukopolisakkaridoz tip I (MPS I), vücudun birçok bölümünü (multisistem) etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. MPS I’li çocuklar, başlangıç ​​yaşına, semptomların şiddetine, hastalığın ilerleme hızına ve beyinde erken ve doğrudan tutulumun olup olmadığına bağlı olarak bozukluğun şiddetli veya zayıflatılmış bir formuna sahip olarak tanımlanmaktadır. 

Haber Merkezi / Farklı tedavi seçenekleri mevcut olduğundan, bir bireyin şiddetli veya zayıflatılmış MPS I’e sahip olup olmadığının belirlenmesi kritik öneme sahiptir. Şiddetli MPS I’li bireylerde genellikle 6 aylıkken belirgin semptomlar görülürken, zayıflatılmış MPS I’li bireylerde 3 yaşına kadar belirgin hale gelmeyebilir ve birçok zayıflatılmış MPS I bireyine geç çocukluk ve hatta ergenlik yıllarına kadar teşhis konulamaz. Şiddetli MPS I’li bireylerde semptomlar erken bebeklik döneminde başlar ve erken ilerleyici entelektüel gerilemenin kanıtı vardır ve tedavi edilmediğinde ilk on yıl içinde ölürler.

Bunun tersine, zayıflatılmış MPS I’li bireylerde hastalık semptomları daha geç başlar, zekanın korunmasıyla hastalık daha yavaş ilerler ve normale yakın bir yaşam beklentisine sahip olabilirler. MPS I, IDUA genindeki varyasyonlardan (AKA mutasyonları veya patojenik dizi varyantları) kaynaklanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bu nedenle etkilenen her MPS I bireyinin her iki ebeveyni de MPS I taşıyıcısıdır. MPS I taşıyıcısı olmak semptomlara yol açmaz.

MPS I’de görülen spesifik belirti ve semptomlar oldukça değişkendir ve çocuğun MPS I’in hangi formuna sahip olduğu, tedaviye ilk ne zaman başlandığı ve çocuğun çeşitli tedavi seçeneklerine nasıl yanıt verdiği gibi çok sayıda faktöre bağlıdır. MPS I’in ilerleyici bir hastalık olduğunu ve bu nedenle çocukta görülen semptomların aynı zamanda teşhis anındaki çocuğun yaşıyla da ilişkili olduğunu unutmamak önemlidir. Başlangıç ​​yaşı, hastalığın şiddeti, zihinsel engellilik derecesi ve ilerleme hızı, etkilenen bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir.

Mukopolisakkaridoz tip I, alfa-L-iduronidaz (IDUA) genindeki bir varyasyondan (mutasyon, patojenik dizi varyantı) kaynaklanır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

IDUA geni , alfa-L-iduronidaz enziminin üretimini düzenler. Bu enzim, vücutta üretilen glikozaminoglikanlar (eskiden mukopolisakkaritler olarak adlandırılırdı) adı verilen karmaşık karbonhidratları parçalamak için gereklidir. IDUA geni değiştirildiğinde , fonksiyonel alfa-L-iduronidaz enziminin seviyeleri yetersiz olur. Bu enzimin uygun seviyeleri olmadığında, bu glikozaminoglikanlar, özellikle dermatan sülfat ve heparan sülfat, tüm hücrelerin lizozomlarında birikir.

Bu anormal birikim, hücrelerin düzgün çalışmasına ve sağlığına müdahale eder ve sonuçta dokularda ilerleyici hasara yol açarak semptomlara neden olur. Şiddetli MPS I’de alfa-L-iduronidaz enzimi tamamen yokken, zayıflatılmış formlarda hücrelerde muhtemelen çok çok küçük miktarda enzim üretilir.

Genetik hastalıklar annemizden ve babamızdan aldığımız genlerin birleşimiyle belirlenmektedir. Hepimizde IDUA geninin 2 kopyası var; biri babamızdan, biri annemizden miras kaldı. Resesif tarzda kalıtsal bozukluklar, bir bireyde bir genin 2 kopyası bulunduğunda ve her iki kopyada da hatalar bulunduğunda ortaya çıkar. Bu durum tüm MPS I bireyleri için geçerlidir; IDUA geninin değiştirilmiş 2 kopyası vardır ; ebeveynlerinin her birinden birer tane aldılar. Bu nedenle ebeveynler MPS I taşıyıcılarıdır.

Taşıyıcılar IDUA geninin bir normal kopyasına ve bir değiştirilmiş kopyasına sahiptir. Taşıyıcılar sağlıklıdır ve MPS I taşıyıcısı olmak semptomlara yol açmayacaktır. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de değiştirilmiş IDUA genini geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Mukopolisakkaridoz tip I tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır. Karakteristik erken belirtileri olan bebeklerde tanıdan şüphelenilebilir. Şu anda MPS I için yenidoğan taraması birçok alanda uygulanmaktadır.

MPS I tedavisinde üç bileşen vardır:

1) eksik olan enzimin değiştirilmesi
2) hastalığın spesifik semptomlarının hafifletilmesi
3) aileye genetik danışmanlık sağlanması

1) Eksik enzimin yerine konulması: Lizozomal enzimler, hücreler tarafından alınıp kullanılabilmeleri nedeniyle benzersiz proteinlerdir. Bu nedenle MPS I’i tedavi etmenin potansiyel bir yolu, hastalara eksik olan alfa-L-iduronidaz enzimini vermektir. Bu 2 şekilde yapılabilir. Bunun bir yolu, onlara enzim replasman tedavisi (ERT) olarak da bilinen saflaştırılmış enzimin aşılanmasıdır. Enzim replasman tedavisi, eksik enzim olan alfa-L-iduronidazın genetik olarak tasarlanmış (rekombinant) bir formla değiştirilmesini içerir. 

Bu, enzimin hastaya haftada bir intravenöz yolla infüze edilmesiyle gerçekleştirilir. 2003 yılında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), MPS I’li çoğu kişinin tedavisi için laronidazı (Aldurazyme) onayladı. Aldurazyme, ilaç kanı geçemediği için beyin ve merkezi sinir sistemi hasarıyla ilgili semptomlara yardımcı olmuyor. – Beyin bariyeri, bazı maddelerin beyne girmesine izin verirken diğer maddelerin dışarıda tutulmasını sağlayan, kan damarları ve hücrelerden oluşan koruyucu bir ağdır.

Hastalarda enzimi değiştirmenin bir diğer yöntemi de hematopoietik kök hücre (HSCT) veya kemik iliği nakli yapılmasıdır. Hematopoietik kök hücreler kemik iliğinde (uzun kemiklerde bulunan yumuşak süngerimsi malzeme) bulunan özel hücrelerdir. Bu kan kök hücreleri büyür ve sonunda üç ana kan hücresi türünden birine dönüşür: kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri veya trombositler. Etkilenen bir kişinin kemik iliğini, MPS I hastası olmayan bir kişinin iliği ile değiştirmek için bir nakil yapılır.

Nakil tarafından üretilen sağlıklı hücreler, alfa-L-iduronidaz üreten yeterli düzeyde beyaz kan hücresi içerir ve bu hücreler daha sonra Dokulardaki enzim eksikliğini giderir. Prosedür pahalıdır ve ölüm, graft-versus-host hastalığı ve diğer uzun vadeli ve geç etkiler dahil olmak üzere ciddi komplikasyon riski taşır. HSCT, şiddetli MPS I bireylerinde entelektüel sonuçların iyileşmesine yol açtığı gösterilen şu anda mevcut olan tek tedavi olduğundan, şiddetli MPS I için bakım standardı olarak kabul edilir.

Her ne kadar HSCT ve enzim replasman tedavisi klinik gidişatı önemli ölçüde iyileştirebilse de, bu bozukluğu tedavi edemezler ve bu nedenle etkilenen birçok kişi yaşlandıkça hala önemli zorluklarla ve sorunlarla karşı karşıya kalır. Genellikle tedaviye ne kadar erken başlanırsa sonuç o kadar iyi olur, bozukluğun şiddeti ve çocuğun yaşı genellikle işlemin sonucunu etkiler. HSCT’nin zihinsel engellilik üzerindeki etkisi değişebilir. Genellikle, ciddi bir zihinsel sakatlık ortaya çıktığında bu durum tersine çevrilemez, ancak bilişsel gerileme hafifletilebilir.

2) Hastalığın spesifik semptomlarının hafifletilmesi: Mukopolisakkaridoz tip I tedavisinin önemli bir bileşeni, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Bu, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirir ve içerir.

3) Etkilenen bireylere ve ailelerine psikososyal destek de önemlidir.