MECP2 duplikasyon sendromu, düşük kas tonusu (hipotoni), potansiyel olarak ciddi zihinsel engellilik, gelişimsel gecikmeler, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, konuşma anormallikleri, nöbetler ve ilerleyici spastisite gibi çok çeşitli semptomlarla karakterize edilen nadir bir genetik nörogelişimsel bozukluktur.
Haber Merkezi / Hareketle kötüleşen ve istemsiz kas spazmlarıyla ilişkilendirilebilen sertlik. Ek belirtiler ortaya çıkabilir. MECP2 çoğaltma sendromu, genetik materyalin X kromozomu üzerindeki belirli bir bölgede (Xq28) kopyalanmasından kaynaklanır. Bu bölge MECP2 genini ve tipik olarak birkaç bitişik geni içerir . Etkilenen bireylerin çoğunda MECP2 kopyası, X’e bağlı bir şekilde kalıtsaldır; Nadir durumlarda, çoğaltma görünürde bir neden olmaksızın rastgele meydana gelebilir.
Bozukluk ağırlıklı olarak erkekleri etkiler, ancak bir X kromozomunda kopya taşıyan (heterozigotlar) kadınlarda bozukluğun bazı belirtileri görülebilir. Nadiren kadınlarda da erkeklerdekine benzer ciddi bir bozukluk ortaya çıkabilir.
MECP2 çoğalma sendromu çok çeşitli semptomlarla karakterizedir. Her ne kadar araştırmacılar karakteristik veya “temel” semptomları olan açık bir sendrom tespit edebilmiş olsalar da, bu bozukluğa ilişkin pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Tanımlanmış hasta sayısının az olması, geniş klinik çalışmaların olmaması ve bozukluğu etkileyen diğer genlerin olasılığı gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında tam bir tablo oluşturmasını engellemektedir.
Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir. Ebeveynler çocuklarının doktoru ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
MECP2 duplikasyon sendromunun ilk belirtilerinden biri, yaşamın ilk birkaç haftasında muhtemelen kas tonusunun azalmasından (hipotoni) kaynaklanan beslenme güçlükleri olabilir. Etkilenen çocuklarda ayrıca yutma güçlüğü, gastroözofageal reflü ve aşırı salya akması da görülebilir. Etkilenen çocuklar genellikle yaş ve cinsiyete göre beklenen oranda kilo alamamakta veya büyümekte başarısız olurlar (gelişmede başarısızlık) ve aspirasyon riskiyle karşı karşıya olabilirler, ancak bazı bebekler yenidoğan (yenidoğan) döneminde fark edilen herhangi bir sorun yaşamaz ve endişe duyulmaz. diğer gelişimsel dönüm noktaları kaçırılıncaya kadar yükseltilir.
MECP2 kopyası olan çocuklarda orta ila şiddetli zihinsel engellilik vardır ve oturma ve emekleme dahil gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler yaşanır. Sonuç olarak yürüme de gecikir ve bazı durumlarda bireylerde dengesiz, koordinasyonsuz bir yürüyüş gelişir. Bu anormal yürüyüş, alt omurganın aşırı içe doğru eğriliğinin (lomber hiperlordoz) gelişmesine neden olabilir. Etkilenen bireyler yaşlandıkça, yaklaşık yarısı nörolojik gerileme yaşayabilir ve bu da sonuçta yürüme yeteneği gibi önceden edinilmiş becerilerin kaybıyla sonuçlanır. Çoğu durumda gerilemenin başlangıcı epilepsi başlangıcıyla bağlantılıdır.
Etkilenen bireylerin çoğunluğu konuşma yeteneğini geliştirmemektedir. Bazı kişiler erken çocukluk döneminde birkaç kelime konuşabilir veya sınırlı bir konuşma becerisine sahip olabilir, ancak sıklıkla bu yetenek ergenlik döneminde giderek kaybolur. Etkilenen bireylerin çoğu daha iyi alıcı dil becerilerine sahiptir (yani kendilerine söyleneni anlama). Nadiren bazı erkek çocuklar yetişkinlikte de konuşma becerisini korurlar.
Etkilenen birçok çocukta hipotoni, tıp literatüründe genel olarak kas tonusunda anormal bir artış veya etkilenen kasların sertliği olarak tanımlanan bir durum olan spastisiteye ilerleyebilir. Spastisite kas spazmları, artan derin tendon refleksleri ve sabit eklemler (kontraktürler) ile ilişkili olabilir. Spastisite bacakları daha ciddi şekilde etkiler ve zamanla kalça, diz ve ayak bileklerinde hafif ila şiddetli kontraktürler gelişebilir. Kontraktür, bir eklemin bükülmüş (bükülmüş) veya düzleştirilmiş (uzatılmış) bir pozisyonda kalıcı olarak sabitlendiği ve etkilenen eklemin hareketini tamamen veya kısmen kısıtladığı bir durumdur.
Bireylerin yarısına yakını çocukluk veya ergenlik döneminde tekrarlayan nöbetler (epilepsi) geliştirir. Ancak yetişkinlikte nöbetlerin gerçek prevalansı daha yüksek olabilir. Bazı bireylerde nöbetler tedaviye yanıt vermeyebilir (dirençli) ve nöbetlerin başlangıcı ve şiddeti nörolojik bozulma (örneğin konuşma, el kullanımı ve yürüme kaybı) ile ilişkili olabilir. MECP2 duplikasyon sendromlu bireylerde bildirilen nöbet türleri arasında baş/boyun ve gövde düşme atakları, absans nöbetleri, miyoklonik nöbetler ve genelleştirilmiş veya ikincil olarak genelleştirilmiş tonik-klonik veya basitçe tonik nöbetler (bir zamanlar büyük mal nöbetleri olarak biliniyordu) yer alır.
MECP2 duplikasyon sendromuna sahip bazı kişiler , bağışıklık sisteminde işlev bozukluğu yaşar ve bu da onların solunum yolu enfeksiyonları gibi tekrarlayan enfeksiyonlara yatkın olmalarına neden olur. Etkilenen bireylerde bazen şiddetli olup mekanik ventilasyon gerektiren tekrarlayan pnömoni gelişebilir. Orta kulak enfeksiyonları (orta kulak iltihabı) ve sinüzit de yaygındır. Menenjit veya idrar yolu enfeksiyonları dahil olmak üzere ek enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Tekrarlayan enfeksiyonlar yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir ve yaşam beklentisinin azalmasına katkıda bulunan önemli bir faktördür.
MECP2 duplikasyon sendromlu birçok kişi, zayıf ifade edici dil becerileri, anormal sosyal duygulanım ve sınırlı/tekrarlayan davranışlar nedeniyle otizm spektrum bozukluğu tanısı için resmi kriterleri karşılamaktadır. Bazen kaygı gibi duygudurum bozuklukları ortaya çıkar.
Etkilenen bireylerde sıklıkla klinik olarak anlamlı kabızlık görülür. Mesane disfonksiyonu da görülmüştür. Bazı raporlara göre, etkilenen bireylerde, gıda ve diğer materyalleri sindirim sistemi boyunca iten istemsiz, koordineli kas kasılmalarını (peristaltizm) etkileyen anormalliklerle karakterize edilen bir durum olan kronik bağırsak psödo-obstrüksiyonu (CIP) olabilir.
İnce bağırsağın tıkanması nedeniyle semptomlar gelişebilir ve bulantı, kusma, karın ağrısı, karın şişliği ve kabızlığı içerebilir. Sonuçta normal beslenme gereksinimleri karşılanamayarak istenmeyen kilo kaybına ve yetersiz beslenmeye neden olur. Karın ağrısı, olağandışı şişkinlik veya kusma gibi GI semptomlarının akut başlangıcı, yaşamı tehdit eden komplikasyonların önüne geçebileceğinden acil tıbbi değerlendirmeyi gerektirir.
MECP2 kopyası olan kişiler , başın arkasının anormal derecede düz olması (brakisefali), yüzün ortasının az gelişmiş olması (orta yüz hipoplazisi), kulak anomalileri, büyük kulaklar, derin gözler, çıkık çene, sivri burun, ve anormal derecede düz bir burun köprüsü.
MECP2 duplikasyon sendromlu bazı çocuklarda, bir dereceye kadar büyüme geriliği de dahil olmak üzere ek bulgular rapor edilmiştir . Yaşamın erken dönemlerinde kafa boyutu normal gibi görünür, ancak erkek çocuklar büyüdükçe bazılarında anormal derecede küçük kafa çevresi (mikrosefali) gelişebilir. Ancak geniş baş çevresi (makrosefali) de gözlemlenmiştir ve genel olarak bunlar sendromun tutarlı özellikleri değildir.
Bazı erkek çocukların cinsel organları az gelişmiştir (hipoplastik). Etkilenen erkeklerde testislerin aşağı inmesinde başarısızlık (kriptorşidizm) ve idrar açıklığının penisin sonunda değil alt tarafında (hipospadias) yer alması görülebilir.
MECP2 çoğaltma sendromu, X kromozomunun bir kısmının X kromozomlarından birinde bir kez yerine iki kez (çoğaltma) ortaya çıktığı genetik bir anormallikten kaynaklanır. Tanım gereği etkilenen bölge her zaman metil-CpG bağlayıcı protein 2 ( MECP2 ) genini içerir. Etkilenen çocukların çoğunda mikroduplikasyon adı verilen çok küçük kopyalar bulunur, ancak daha büyük, daha karmaşık yeniden düzenlemeler (örn. translokasyonlar) da bozukluğa neden olabilir. Kopyalanan alanın tam boyutuna ve konumuna bağlı olarak ek genler de kopyalanır. Çoğaltma boyutu, etkilenen her aileye veya bireye özeldir.
MECP2 geni , MeCP2 adı verilen bir proteinin üretilmesi (kodlanması) için talimatlar içerir. Bu protein normal beyin fonksiyonu için gereklidir ve büyük olasılıkla vücutta birkaç farklı fonksiyona sahiptir. Araştırmacılar, proteinin beyindeki diğer genlerin düzeylerini ince ayarlayarak düzenleyebileceğine inanıyor. MECP2 geninin fazladan bir kopyasının varlığı, MeCP2 proteininin aşırı üretimine (aşırı ekspresyonuna) yol açar.
Bu aşırı ekspresyonun proteinin aktivitesini arttırdığına inanılmaktadır. Araştırmacılar, ne kadar fazla protein üretilirse, ilişkili semptomların da o kadar kötü olacağına inanıyor. Nadiren, etkilenen erkeklerde MECP2 triplikasyonu vardır; burada MECP2 geninin iki ekstra kopyası olmak üzere toplam üç kopya bulunur. Bu vakalarda MeCP2 aşırı ekspresyonu daha fazladır ve ilişkili semptomlar daha şiddetli olmuştur.
Araştırmacılar yakın zamanda MeCP2’nin aşırı ekspresyonunun bağışıklık sisteminin işlevini bozabileceğini keşfettiler. Bağışıklık sistemi, birleşik eylemleri farklı enfeksiyöz ajanlara (örneğin istilacı mikroskobik yaşam formlarına [mikroorganizmalar]) karşı savunmaktan sorumlu olan birkaç bileşene bölünmüştür. Bu bozukluktan etkilenen bağışıklık sisteminin belirli bir kısmı, çeşitli virüslerle, bazı bakterilerle, maya ve mantarlarla savaşmaya yardımcı olan T hücre sistemidir.
Araştırmacılar, MeCP2’nin aşırı ekspresyonunun, belirli T hücrelerinden interferon-gama olarak bilinen bir proteinin salgılanmasını ve ayrıca daha düşük immünoglobulin IgA, IgG ve IgM seviyelerini baskılayarak kısmen immün yetmezlik durumuna yol açtığına inanıyor. Düşük ton, gastrointestinal reflü ve yutma disfonksiyonu ayrıca tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarına ve pnömonilere zemin hazırlayabilir. MECP2 duplikasyon sendromu olan bireyleri etkileyen spesifik patojenleri ve anormal bağışıklık sisteminin en iyi nasıl tedavi edileceğini belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Etkilenen erkeklerin çoğu, bozukluğu , aktif X kromozomu olarak MECP2’nin normal bir kopyasını taşıyan X kromozomunun hayatta kalması olumlu olan taşıyıcı bir anneden alır . Bu tür taşıyıcı dişilerde ya hiçbir semptom görülmez ya da anksiyete gibi son derece hafif semptomlar ya da bozukluğun hafif semptomları görülür.
Bir annenin MECP2 mutasyonunun bilinen bir taşıyıcısı olması durumunda, bu mutasyonun çocuklarına geçme şansı %50’dir. Son derece nadir durumlarda, bozukluğa neden olan çoğalma, görünürde bir sebep yokken rastgele meydana gelir (de novo çoğaltma). Etkilenen erkekler de X kromozomunu ve cinsiyet dışı bir kromozomu (otozom) içeren bir translokasyon nedeniyle bu bozukluğu geliştirebilir. Bu gibi durumlarda ebeveynin kromozomları etkilenmez ve bozukluk kalıtsal değildir.
Rastgele X kromozomunun inaktivasyonu kadınlarda normal bir süreçtir. Dişilerde iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu bulunur. Dişilerde, X kromozomu üzerindeki mutasyona uğramış bir gen gibi bazı hastalık özellikleri, diğer X kromozomu üzerindeki normal gen tarafından “maskelenebilir” (rastgele X kromozomu inaktivasyonu). Temel olarak, vücudun her hücresinde bir X kromozomu aktiftir ve bir tanesi kapatılır veya “susturulur”.
Bu rastgele meydana gelir ve genellikle 50-50’lik bir bölünme şeklinde gerçekleşir. Bununla birlikte, bazı dişilerde, etkilenen X kromozomunun çoğu hücrede susturulduğu X inaktivasyonu olumlu olabilir ve bu dişilerde hastalığın yalnızca hafif semptomları olabilir. Diğer dişilerde, hücrelerin çoğunda etkilenmeyen X kromozomunun susturulduğu olumsuz X inaktivasyonu olabilir ve bu dişilerde genellikle bozukluğun şiddetli bir ifadesi vardır.
İlk raporlarda, MECP2 kopyası olan kadınların çoğunda tercihli olarak olumlu X inaktivasyonu vardı (kopyalama taşıyan X kromozomunun neredeyse %100’e yakın inaktivasyonu). Daha önce tartışıldığı gibi, bu kadınların genellikle hiçbir semptomu yoktur veya hastalığın sadece hafif semptomları vardır. Ancak son raporlar, çoğalma taşıyan X kromozomuna sahip hücrelerin yüzdesinin daha fazla olduğu kadınları tanımlamıştır. Sonuç olarak, bu kadınlarda bozukluğun semptomları gelişti.
Nadiren, MECP2 kopyası olan kadınlarda, etkilenen erkeklerde görülene benzer ciddi bir bozukluk formu gelişmiştir. Bu, dengesiz translokasyon gibi X kromozomunu içeren ek (eşlik eden) bir anormallik meydana geldiğinde ortaya çıkar. Dengesiz bir translokasyon, bir kromozomun bir bölgesi kopup başka bir kromozoma bağlandığında genetik materyalin kaymasına neden olur. Bu spesifik durumlarda, Xq28 bölgesi kırılır ve bir otozoma (cinsiyet dışı kromozom) bağlanır. X kromozomundaki kopyalanan materyal bir otozoma transloke edildiğinden, bu durum kopyalanan segmentin normal X inaktivasyonunu önler. Dengesiz bir translokasyon rastgele (de novo) meydana gelir.
Xq segmentini içeren dengesiz translokasyon da erkeklerde MECP2 duplikasyon sendromuna neden olabilir. Xq segmenti ile X kromozomunun, Y kromozomunun veya bir otozomun kısa kolu (p) arasında translokasyon rapor edilmiştir.
Yukarıda belirtildiği gibi, X kromozomu üzerindeki kopyalanan alana ek genler dahil olabilir. Bu genler IRAK1, L1CAM, FLNA ve diğerlerini içerir. Bu genlerin MECP2 duplikasyon sendromuyla ilişkili genel hastalık spektrumuna katkıda bulunması mümkündür . Bağışıklık sisteminde yer alan IRAK1 geni, çok küçük kopyalarla bireylerde bile tipik olarak kopyalanır . Yalnızca MECP2 ve IRAK1 genlerini içeren çok küçük kopyalara sahip birçok kişide , bozuklukla ilişkili temel semptomlar gelişmiştir.
Ancak ek genler içeren daha büyük kopyalar diğer semptomlarla ilişkilendirilebilir. Örneğin FLNA geni, psödo-obstrüksiyon gibi gastrointestinal problemlerle ilişkilidir ve bu durumu içeren farklı bir klinik fenotiple ilişkilendirilebilir. Bu bitişik genlerin MECP2 duplikasyon sendromunun gelişiminde oynadığı kesin rol tam olarak anlaşılamamıştır.
Her ne kadar makul olsa da, çeşitli çalışmaların potansiyel bir ilişkiyi incelemesine rağmen, ilave genlerin katılımının MECP2 duplikasyon sendromunun ekspresyonunu değiştirdiğine dair net bir gösterge şu ana kadar bulunamamıştır. Ek genlerin MECP2 çoğaltma sendromunun gelişimini ne ölçüde etkilediğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.
MECP2 duplikasyon sendromunun tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Hipotonisi olan erkek bebeklerin ayırıcı tanısında yer almalıdır.
MECP2 duplikasyon sendromunun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, pediatrik nörologlar, gastroenterologlar, psikiyatristler, konuşma patologları ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir.
MECP2 duplikasyon sendromlu bireyleri tedavi etmek için kullanılabilecek tedavi seçenekleri karmaşık ve çeşitlidir. Spesifik tedavi planının oldukça bireyselleştirilmesi gerekecektir. Spesifik tedavilerin kullanılmasına ilişkin kararlar, doktorlar ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından, etkilenen çocuğun ebeveynleri veya yetişkin bir hastayla dikkatli bir şekilde istişarede bulunularak, hastanın durumunun özelliklerine göre alınmalıdır; olası yan etkiler ve uzun vadeli etkiler de dahil olmak üzere potansiyel faydalar ve risklerin kapsamlı bir şekilde tartışılması; hasta tercihi; ve diğer uygun faktörler.
Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken gelişimsel müdahale önemlidir. Etkilenen çocukların çoğu mesleki, fiziksel ve konuşma terapisinden faydalanacaktır. Rehabilitatif ve davranışsal terapinin çeşitli yöntemleri faydalı olabilir. Göz izleme teknolojisine dayalı iletişim cihazları gibi yeni artırıcı iletişim cihazlarının tedavi rejimine dahil edilmesi teşvik edilmektedir. Yeni becerilerin gelişimini teşvik etmek ve gerilemeyi önlemek için terapilerin yıl boyunca sürdürülmesi önemlidir. Becerilerini kaybeden bazı çocuklar, yoğun terapiyle bunları yeniden öğrenebilirler. Özel iyileştirici eğitim de dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler gerekli olabilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir.
Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. MECP2 duplikasyon sendromuna yönelik ek tedaviler, mevcut spesifik anormalliklere bağlıdır ve genellikle standart yönergeleri takip eder. Bebekler ve çocuklar için yaygın olan bazı genel tedaviler arasında beslenme ve yutma güçlüklerinin izlenmesi yer alır. Uygun beslenme desteğini sağlamak ve aspirasyonu önlemek için midedeki cerrahi bir açıklıktan beslenme tüpünün yerleştirilmesi (gastrostomi) gerekli olabilir.
MECP2 duplikasyon sendromuyla ilişkili çeşitli semptomları tedavi etmek için ilaçlar kullanılabilir . Nöbet önleyici ilaçlar (antikonvülzanlar) genellikle nöbetlerin tedavisinde etkilidir; ancak vakaların önemli bir alt kümesinde bu ilaçlar nöbetleri (dirençli nöbetler) tamamen kontrol etmez ve ketojenik diyetin uygulanması veya vagus siniri stimülatörünün implantasyonu gibi tamamlayıcı yaklaşımlar aranabilir. İlaçlar spastisiteyi ve kas sertliğini iyileştirmek için kullanılabilir, ancak aynı zamanda etkisiz olabilir veya hatta durumu kötüleştirme potansiyeline sahiptir. Spastisitenin tedavisi için fiziksel tıp ve rehabilitasyon uzmanı ile çalışılması önerilir. Spastisitenin hızlı tedavisi kontraktür gelişimini engelleyebilir.
Enfeksiyonlara yatkınlık nedeniyle, etkilenen bireylerde enfeksiyon geliştiğinde, uygun antibiyotiklerle derhal ve agresif bir şekilde tedavi edilmelidir. Tekrarlayan enfeksiyonlar, özellikle de solunum yolu enfeksiyonları, hastaneye kaldırılmayı ve yardımlı (mekanik) ventilasyon gerektirecek kadar ciddi olabilir. Bazı vakalarda profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya immünglobulin tedavisi gibi tıbbi müdahaleler gerekli olduğundan, tekrarlayan pnömoni gelişen bireylerin bir immünoloji uzmanı tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir.
