MDR3 eksikliği, ağırlıklı olarak karaciğeri etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. Bozukluk, hafiften şiddetliye kadar değişebilen bir hastalık yelpazesini temsil eder. Ana semptom karaciğerden safra akışının kesilmesi veya baskılanmasıdır (kolestaz).
Haber Merkezi / Ek olarak, etkilenen bireyler safra taşı oluşumuna yatkın olabilir. MDR3 eksikliğinde kolestaz, karaciğerdeki (intrahepatik) kusurlardan dolayı meydana gelir, ancak kusurlar aynı zamanda karaciğer dışındaki safra kanallarının (ekstrahepatik) yaralanmasına da yol açabilir. Kolestaz, cildin, mukozaların ve göz beyazlarının sararmasına (sarılık), gelişme geriliğine, büyüme geriliğine, kolay kanamaya, raşitizme ve kalıcı kaşıntıya neden olabilir.
Semptomlar doğumdan (konjenital) ziyade neonatal dönemde mevcut olabilir veya birçok vakada çocukluk çağına, hatta orta yaşa kadar ortaya çıkmayabilir; bu durumda bozukluk gebeliğin intrahepatik kolestazı, safra taşı hastalığı veya sarılık ve karaciğerde skar şeklinde kendini gösterir. MDR3 eksikliğine ABCB4 genindeki mutasyonlar neden olur ve çoğu hastada otozomal resesif kalıtımı takip ettiği görülmektedir. Ancak bazı hastalarda otozomal dominant kalıtım da görülebilmektedir.
MDR3 eksikliğinin başlangıç yaşı, şiddeti ve spesifik semptomları kişiden kişiye büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı durumlarda (özellikle PFIC3, TNC3) yenidoğanlarda (yenidoğan dönemi) kolestaz mevcut olabilir. Bu bozukluğun hafif formlarına sahip kişiler, MDR3 eksikliğinin karaciğer kan testlerinde hafif anormallikler, safra taşı, sarılık ve/veya hamilelik sırasında kaşıntı veya karaciğerde yara izi ve/veya sararma olarak ortaya çıkabileceği genç yetişkinlik veya orta yaşa kadar semptomlar geliştirmeyebilir. gözler ve cilt.
Kolestaz, MDR3 eksikliğinin karakteristik bulgusudur. Kolestaz, karaciğerden safra akışının azalması olarak tanımlanır. Safranın oluşumu karaciğerin ana işlevlerinden biridir. Safra, su, elektrik yükü taşıyan belirli mineraller (elektrolitler), lipitler (safra tuzları, fosfolipidler, kolesterol) ve safranın doğal parçalanmasının bir yan ürünü olan turuncu-sarı pigment (bilirubin) dahil diğer malzemeleri içeren bir sıvıdır.
Kırmızı kan hücrelerinin hemoglobini. Safra akışı vücutta iki önemli görevi yerine getirir: Diyetteki yağların, yağda çözünen vitaminlerin ve diğer besin maddelerinin sindirimine ve emilmesine yardımcı olur ve aşırı kolesterol, bilirubin, atık ve toksinlerin vücuttan atılmasına yardımcı olur. MDR3 eksikliği kolestazında bu kesinti veya baskılanma genellikle yaşamın ilk birkaç ayında başlar. Etkilenen bebeklerde kolestaz atakları ve ardından hastalıksız dönemler olur. Ancak sonunda kolestaz ilerleyerek kalıcı bir durum haline gelir.
Bu nedenle, normal safra akışıyla ilgili bir sorun sıklıkla hayati besinlerin emiliminin bozulmasına ve vücutta toksik maddelerin birikmesine neden olur.
MDR3 eksikliği ile ilişkili başlangıç semptomları sarılık, soluk dışkı ve/veya hepatomegali olabilir ve bunlar doğumdan (konjenital) ziyade yenidoğan döneminde mevcut olabilir. Etkilenen bebeklerde yaklaşık 9 aylıktan itibaren hafif veya orta derecede kaşıntı (kaşıntı) da görülebilir. Kaşıntı, sürekli kaşınmaya bağlı olarak sinirlilik ve ciltte aşınmalara neden olabilir. Deride, mukozalarda ve göz beyazlarında sararma (sarılık) sıklıkla görülür. Başlangıçta sarılık gelip gidebilir, ancak sonunda sürekli olarak devam edebilir. Anormal derecede büyük karaciğer ve dalak (hepatosplenomegali) gibi karaciğer hastalığında sık görülen ek semptomlar da ortaya çıkabilir.
MDR3 eksikliği ile ilişkili bir başka semptom, sindirim sisteminin yağları, yağda çözünen vitaminleri ve diğer besin maddelerini (malabsorbsiyon) uygun şekilde absorbe etme yeteneğinin bozulmasıdır. Malabsorbsiyon, vitamin eksikliğine yol açar ve sonunda gelişme geriliğine, büyüme eksikliğine, tekrarlanan burun kanaması gibi kanama ataklarına, morarmaya karşı anormal bir duyarlılığa ve raşitizme neden olur. K vitamini eksikliği ciddi, hatta hayatı tehdit eden kanama sorunlarına yol açabilir ve bu nedenle bu konunun dikkatle izlenmesi önemlidir. Raşitizm, karakteristik büyüme plakası anormallikleri ve kemik yapısında ilerleyici yumuşama ile karakterize bir kemik hastalığıdır. Kırıklara yatkınlığa yol açabilir.
MDR3 eksikliği sonunda, kanı bağırsaklardan karaciğere taşıyan damarda yüksek tansiyon (portal hipertansiyon), karaciğerde yara izi (siroz) ve sonunda karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerler. Bu süreç yenidoğan döneminden yetişkinlik öncesine kadar hızlı veya daha yavaş gerçekleşebilir.
MDR3 eksikliği olan bireyleri etkileyebilecek ek semptomlar arasında safra taşı gelişimi yer alır. Kolelitiazis olarak da bilinen safra taşları, safra kesesinin tıkanmasına ve/veya iltihaplanmasına (kolesistit) neden olabilir; bu da üst karın bölgesinde kramp ağrısı, ateş ve sarılığa neden olabilir. Karaciğerde bulunan taşlar ve/veya çamur (safra kesesinde olağan konumun aksine) nadir görülen bir sorundur ve oldukça MDR3 eksikliğine özgüdür.
Çoğu MDR3 eksikliği vakası bebeklik veya çocukluk döneminde ortaya çıksa da, ABCB4 geninde mutasyon olan bazı bireylerde genç yetişkinliğe veya orta yaşa kadar semptomlar gelişmez. Örneğin, bazı yetişkinlerde orta yaşlarda sarılık ve karaciğerde yara izi (fibroz veya siroz) gelişebilir. Bazı durumlarda karaciğer hastalığı, inflamatuar bağırsak hastalığı olan kişilerde sıklıkla görülen bir hastalık olan sklerozan kolanjite benzeyebilir. MDR3 hastalığında safra kanalı hasarı çoğunlukla karaciğerin içindedir.
Diğer durumlarda, ABCB4 geninde mutasyon olan bazı yetişkinlerde, düşük fosfolipidle ilişkili kolelitiazis (LPAC) adı verilen spesifik bir kolesterol safra taşı hastalığı türü gelişir. LPAC sendromu safra kesesi iltihabı, safra kanallarının iltihabı, intrahepatik safra taşı hastalığı ile karakterizedir ve pankreas iltihabına (pankreatit) neden olabilir. Bu durumda, safra kesesinde taşların oluştuğu tipik durumdan farklı olarak, karaciğerin içinde taş oluşumuna yatkınlık vardır. Sorun safra kesesinde lokalize olmadığı için safra kesesinin cerrahi olarak çıkarılmasından sonra bile sorunlar devam edebilir. Semptomların başlangıcı 40 yaş altındadır.
ABCB4 geninde mutasyon olan bazı kadınlarda intrahepatik gebelik kolestazı (ICP) olarak bilinen bir durum gelişebilir. Bu durum kolestaz, kaşıntı ve bazı durumlarda hamilelik sırasında, genellikle de üçüncü trimesterde gelişen sarılık ile karakterizedir. Semptomlar hamilelikten sonra (doğum sonrası) tedavi olmaksızın (kendiliğinden) düzelir. Genel olarak ICP gelişen kadınlarda hamilelikten önce semptom görülmez ve kronik karaciğer hasarı gelişmez.
MDR3 eksikliği olan bireylerin yaşamları boyunca çeşitli MDR3 eksikliği hastalıklarının farklı özelliklerini deneyimleyebileceklerini unutmamak önemlidir.
MDR3 eksikliği ABCB4 geninin bozulması veya değişmesi (mutasyon) nedeniyle oluşur . Bu mutasyonun otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olduğu düşünülmektedir. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni aktarması ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte yüzde 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı yüzde 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Genel olarak MDR3 hastalığı, genin her iki kopyasında da mutasyonların varlığını gerektiren otozomal resesif bir durum gibi davranır.
Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bazı durumlarda MDR3 ile ilişkili hastalık süreci yalnızca bir ABCB4 geninde değişiklik olan bireylerde ortaya çıkar . Bu nedenle bazı insanlarda MDR3 eksikliği otozomal dominant bir hastalık gibi davranabilir.
ABCB4 geni , çoklu ilaca dirençli protein 3 (MDR3) olarak bilinen bir proteini oluşturur (kodlar). ABCB4 genindeki mutasyonlar, fonksiyonel MDR3 enziminin yokluğuna veya düşük seviyelerine yol açarak safradaki fosfolipid seviyesinin azalmasına ve safra kanallarında anormalliğe yol açar. Artık enzim aktivitesi olmayan bireylerde ciddi MDR3 eksikliği formları görülür. MDR3 eksikliğinin hafif formlarına sahip bireylerde değişen derecelerde enzim aktivitesi ve bunu takip eden safrada fosfolipit konsantrasyonları bulunur. MDR3 eksikliği olan tedavi edilmeyen tüm hastalarda serum GGT aktivitesi yükselmiştir.
Kolestaz ve/veya kronik karaciğer hastalığı kanıtı olan bebek ve çocuklarda serum gGTP seviyeleri yükseldiğinde MDR3 eksikliği tanısından şüphelenilmelidir. Kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta öyküsü ve çeşitli testlere dayanarak tanı konulabilir.
Ursodeoksikolik asit (UDCA) tedavisi bazı hastalarda (özellikle hastalığı daha hafif olanlarda) etkilidir ve etkilenen bireyler için başlangıç tedavi seçeneklerinin bir parçası olmalıdır. Malabsorbsiyon nedeniyle kaybedilen vitamin ve besin maddelerinin geri kazanılması da gerekli olabilir. Etkilenen bireylerde eksikliği belirlemek için minimum yağda çözünen vitamin seviyeleri izlenmelidir. Diğer tedaviler, her bireyde görülen spesifik semptomlara (örn. kaşıntı) veya komplikasyonlara (örn. siroz, safra kesesi taşı hastalığı) yöneliktir. Tedavi seçenekleri arasında ameliyat (örneğin kolesistektomi (safra kesesinin alınması)) yer alır, ancak bu, karaciğerde devam eden taş oluşumu riski nedeniyle tamamen etkili olmayabilir.
Bazı kişiler UDCA tedavisine yanıt vermez ve karaciğer nakli gerektirebilir. Karaciğer nakli geçirmiş olan etkilenen bireylerin neredeyse tamamında semptomlarda dramatik iyileşme görülmüştür. Ancak karaciğer nakli risk taşır ve ameliyat sonrası komplikasyonlara neden olabilir. Ayrıca, karaciğer naklinden sonra, etkilenen bireylerin genellikle bağışıklık sistemini baskılamak için ömür boyu ilaç almaları gerekir.
