Mandibuloakral displazi (MAD), alt çene (mandibula) ve köprücük kemiğinin (klavikula) az gelişmişliği (hipoplazi), el ve ayak parmaklarının uçlarında kemik kaybı (akro-osteoliz), cilt dejenerasyonu (akro-osteoliz) ile karakterize edilen son derece nadir bir genetik hastalıktır.
Haber Merkezi / Kutanöz atrofi ve lipodistrofi, etkilenen çocukların erken yaşlanmış bir görünüme (progeroid özellikleri) sahip olmasına katkıda bulunabilir. Lipodistrofi, insülin direnci, bozulmuş glukoz toleransı ve diyabet gibi metabolik sendromun klinik özellikleriyle ilişkili olabilir. Ek belirtiler de ortaya çıkabilir.
İki tip mandibuloakral displazi tanımlanmıştır, tip A ve tip B. Her iki tip de otozomal resesif koşullar olarak kalıtsaldır. Mandibuloakral displazi tip A (MADA), lamin A/C (LMNA) geninin mutasyonlarından kaynaklanır; mandibuloakral displazi tip B (MADB), çinko metaloproteinaz (ZMPSTE24) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Mandibuloakral displazinin belirti ve semptomları kişiden kişiye değişebilir. Bazı semptomların başlama yaşı da değişebilir. Mandibuloakral displazi tip A’lı çocuklar genellikle yaşamın ilk 4 ila 5 yılı boyunca normal şekilde gelişir. Mandibuloakral displazi tip B’li çocuklar, 2 yaşına kadar bu bozukluğun gözle görülür semptomlarını geliştirebilirler. Mandibuloakral displazi tip B, yalnızca bir avuç çocukta tanımlanmıştır. Bozukluğun her iki formuyla ilişkili ortak semptomlar karakterize edilmiştir, ancak belirlenen vaka sayısının az olması nedeniyle, ilişkili semptomlar ve prognozun doğru bir resmini elde etmek zordur.
Etkilenen bireylerde sıklıkla çene kemiğinin az gelişmiş olması da dahil olmak üzere iskelet anormallikleri gelişir ve bu da çenenin geri çekilmesine neden olur. Köprücük kemiği az gelişmiş veya hatalı biçimlendirilmiş (displastik) olabilir ve bu da eğimli omuz görünümüne neden olabilir. Etkilenen bebeklerde kafatasının fibröz eklemlerinin (kranial sütürler) gecikmeli kapanması yaygındır. El ve ayak parmaklarının uçlarında kemik kaybı meydana gelebilir ve bu da onlara yuvarlak (soğanlı) veya kısa bir görünüm kazandırır.
Etkilenen bireyler, onlara erken yaşlanmış bir görünüm kazandıran “progeroid” özelliklere sahip olabilir. Bu özellikler arasında ayırt edici bir yüz görünümü, benekli bir cilt rengi (pigmentasyon), düzensiz saç dökülmesi alanlarıyla birlikte ince, seyrek saçlar (alopesi), kaş kaybı, el ve ayak tırnaklarında malformasyon ve ciltte, özellikle de ciltte dejenerasyon yer alır. ellerden ve ayaklardan.
Bu bozuklukla ilişkili ayırt edici yüz özellikleri arasında belirgin gözler, sivri (sıkışmış) burun, küçük ağız ve (mandibular hipoplazi nedeniyle) geri çekilmiş bir çene yer alabilir. Etkilenen bireylerin sesi de tiz olabilir. Bazı bireylerde cinsel olgunlaşmada gecikme yaşanabilir. Mandibuloakral displazi tip B’li bireylerde progeroid görünüm daha belirgin olabilir.
Mandibuloakral displazili bireyler, vücut (deri altı) yağ kaybıyla karakterize edilen bir durum olan lipodistrofi geliştirebilir. Kısmi lipodistrofinin iki farklı modeli tanımlanmıştır. Bir formda, yağ kaybı öncelikle kollarda ve bacaklarda, bazen de gövdede meydana gelir. Boyunda, başın arkasında (oksiput) ve sırtın üst kısmında kamburluğa ve gövde bölgelerine neden olan yağ normal veya hafif fazla olabilir.
Diğer formda ise yağ kaybı yüz, gövde ve kol ve bacakları etkileyen daha yaygın (genelleştirilmiş) bir formda meydana gelir. Mandibuloakral displazi tip A’lı birçok kişi ergenlik döneminde lipodistrofi geliştirmiştir, ancak daha erken gelişim de rapor edilmiştir. Mandibuloakral displazi tip B’ye sahip bireyler genelleştirilmiş lipodistrofi formunu geliştirmiştir, ancak başlangıç, çocukluk döneminin ilerleyen zamanlarına kadar olmayabilir.
Lipodistrofi, metabolik sendromun klinik özellikleriyle ilişkili olabilir. Mandibuloakral displazili bireylerde metabolik komplikasyonlar genellikle hafif olmuştur. İnsülin direnci ortaya çıkabilir ve akantoz nigricans olarak adlandırılan, özellikle boyun ve boyun gibi deri kıvrım bölgelerinde anormal derecede artan renklenme (hiperpigmentasyon) ve “kadifemsi” kalınlaşma (hiperkeratoz) ile karakterize edilen bir cilt durumu olan bir durumla ilişkilendirilebilir. kasık ve koltuk altı (aksilla). Mandibuloakral displazi tip B’li bireylerde akantoz nigricans bildirilmemiştir. Glukoz intoleransı, hipertrigliseridemi ve diyabet gibi insülin direncinin diğer komplikasyonları ortaya çıkabilir.
Erken diş kaybı ve aşırı kalabalıklık, sert ve/veya sert eklemler ve sonuçta yetişkin boyunun normalin altında (kısa boy) olmasına neden olan büyüme geriliği gibi diş anormallikleri dahil olmak üzere ek semptomlar da rapor edilmiştir.
Mandibuloakral displazi tip B’li bazı bireylerde kas hastalığı (miyopati) gelişmiştir. Yaşamın ilerleyen dönemlerinde kalsifiye deri nodülleri, yüksek tansiyon veya atardamarların sertleşmesi (ateroskleroz) gibi kardiyovasküler hastalıklar ve fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) olarak bilinen böbrek hastalığı geliştirme riski altındadırlar.
Bu böbrek bozukluğu, normalde böbreklerden geçen kanı filtreleyen, renal glomerüller olarak bilinen kılcal damar kümelerinin yerini skar dokusu aldığında ortaya çıkar. Bu durum aşırı protein varlığına bağlı olarak köpüklü idrara, anormal sıvı birikimine (ödem) bağlı şişmeye, yüksek tansiyona ve kilo alımına neden olabilir. FSGS potansiyel olarak nefrotik sendrom ve sonuçta böbrek yetmezliği gibi ciddi komplikasyonlara neden olacak şekilde ilerleyebilir.
Mandibuloakral displazi tip A, LMNA geninin mutasyonlarından kaynaklanır; B tipi ZMPSTE24 geninin mutasyonlarından kaynaklanır. Mandibuloakral displazili bazı bireylerde her iki gende de mutasyon yoktur; bu, henüz tanımlanamayan ek genlerin de bozukluğa neden olabileceğini düşündürmektedir.
Mandibuloakral displaziye neden olan tanımlanmış mutasyonlar otozomal resesif özellikler olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir.
Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
LMNA geni, kromozom 1’in (1q21-q22) uzun kolunda (q) bulunur. Lamin A ve lamin C proteinlerini oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir. Bu proteinler, birçok hücre türünde bulunan bir yapı olan nükleer laminada aktiftir. Lamin A ve C’nin tam işlevleri ve mandibuloakral displazi semptomlarına neden olmadaki kesin rolleri tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak araştırmacılar, lamin A proteininin hücre çekirdeğini bir arada tutan iskele görevi gördüğüne inanıyor.
Arızalı lamin A büyük olasılıkla çekirdeğin kararsız hale gelmesine neden olur ve sonuçta mandibuloakral displazide görülen erken yaşlanma semptomlarına yol açar. Araştırmacılar ayrıca LMNA genindeki mutasyonların sonuçta yağ hücrelerinin (adiposit) farklılaşmasının bozulmasına neden olarak lipodistrofiye ve kemik hücrelerinin (osteoklastlar) farklılaşmasının bozulmasına neden olarak kemik döngüsünde değişikliğe yol açtığından şüpheleniyorlar.
LMNA genindeki mutasyonların ayrıca ailesel kısmi lipodistrofinin (Dunnigan çeşidi), birkaç Emery-Dreifuss kas distrofisi formunun, bir tür uzuv-kuşak kas distrofisinin de dahil olduğu çeşitli başka bozukluklara (alelik bozukluklar) neden olduğu da gösterilmiştir. , bir tür kalıtsal spastik parapleji, bir tür Charcot-Marie-Tooth hastalığı, bir tür dilate kardiyomiyopati, Malouf sendromu ve bazı Hutchinson-Gilford progeria sendromu vakaları.
Tıp literatüründe semptomları bu bozukluklar arasında örtüşen bireyler rapor edilmiştir. LMNA geninde mutasyon olan bazı kişiler genel popülasyona göre kardiyovasküler hastalık geliştirme riski daha yüksektir; mandibuloakral displazi tip A’lı bireylerin bu riskten etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir.
ZMPSTE24 geni, kromozom 1’in (1p34.2) kısa kolunda (p) bulunur. Vücuttaki kesin rolleri tam olarak anlaşılmayan ancak lamin A’nın olgunlaşmasında rol oynayan bir enzimin yaratılmasına (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir. Araştırmacı, bu enzimin prelamin A’nın olgun lamin A’ya işlenmesi için gerekli olduğuna inanıyor. ZMPSTE24 genindeki mutasyonlar sonuçta vücudun çeşitli dokularında prelamin A birikmesine neden olur.
ZMPSTE24 genindeki mutasyonların ayrıca intrauterin büyüme geriliği, hatalı biçimlendirilmiş köprücük kemikleri, eklem kontraktürleri, sabit bir yüz ifadesi ve kolayca aşınabilen sıkı, sert cilt ile karakterize nadir, ciddi bir hastalık olan restriktif dermopati sendromuna neden olduğu da gösterilmiştir. Restriktif dermopati sendromunda, ZMPSTE24 geninin kodladığı enzimin neredeyse hiç saptanabilir düzeyi yoktur ve bozukluk yenidoğan döneminde sıklıkla ölümcüldür.
Sonuç olarak, bazı araştırmacılar bu gendeki mutasyonların, sendromun şiddetli ucunu temsil eden restriktif dermopati sendromu ve daha az şiddetli bir formu temsil eden mandibuloakral displazi tip B ile birlikte bir hastalık yelpazesine yol açtığına inanmaktadır. Araştırmacılar, ZMPSTE24 gen mutasyonuna sahip bireylerde kalan enzim aktivitesinin miktarının, hastalığın ciddiyeti ile doğrudan ilişkili olduğuna inanıyor.
Mandibuloakral displazi tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Moleküler genetik testler bazı durumlarda mandibuloakral displazi teşhisini doğrulayabilir. Moleküler genetik test, bozukluğa neden olan spesifik genlerdeki mutasyonları tespit edebilir, ancak test yalnızca klinik temelde yapılabilir.
Mandibuloakral displazinin tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, ortopedistler, endokrinologlar, dermatologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin, çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamaları gerekebilir.
Mandibuloakral displazisi olan kişiler ve aileleri, tanı sonrasında danışmanlık almaya teşvik edilir çünkü tanı, kaygı, stres ve aşırı psikolojik sıkıntıya neden olabilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için hem profesyonel olarak hem de destek grupları aracılığıyla psikolojik destek ve danışmanlık önerilmektedir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için de faydalı olabilir.
Mandibuloakral displazi olan bireyleri tedavi etmek için ek tedaviler semptomatik ve destekleyicidir ve düzenli, standart kılavuzları takip eder. Diyabet standart tedavilerle tedavi edilir. Diyabetin başlangıcından sonra, hiperglisemiyi tedavi etmek için metformin gibi hiperglisemik ilaçlar önerilebilir. İnsülin veya insülin analogları, etkilenen bireyleri tedavi etmek için de kullanılabilir. Mandibuloakral displazisi olan bireylerde metabolik komplikasyonları tedavi etmek için ilaç tedavisinin optimal kullanımını oluşturmak için klinik çalışma bulunmamıştır.
Düzenli egzersiz ve sağlıklı bir kiloyu sürdürmek de diyabet geliştirme şansını azaltmanın bir yolu olarak teşvik edilir. Aşırı hipertrigliseridemisi olan bireyler fibrik asit türevleri, statinler veya N-3 çoklu doymamış yağ asitleri ile tedavi edilebilir.
