Konjenital glikozilasyon bozuklukları (CDG), glikozilasyon olarak bilinen karmaşık bir kimyasal süreçteki kusurlardan dolayı 130’dan fazla nadir genetik, metabolik bozukluktan oluşan, hızla genişleyen bir grup için kullanılan bir şemsiye terimdir.
Haber Merkezi / Glikosilasyon, şeker ‘ağaçlarının’ (glikanlar) oluşturulduğu, değiştirildiği ve 1000’lerce protein veya yağa (lipitler) bağlandığı süreçtir. Bu şeker molekülleri proteinlere bağlandığında glikoproteinleri oluştururlar; lipitlere bağlandıklarında glikolipitleri oluştururlar. Glikoproteinler ve glikolipitler tüm doku ve organlarda çok sayıda önemli fonksiyona sahiptir. Glikosilasyon, enzimler gibi birçok farklı proteini kodlayan birçok farklı geni içerir. Bu enzimlerden birinin eksikliği veya yokluğu, potansiyel olarak çoklu organ sistemlerini etkileyen çeşitli semptomlara yol açabilir.
CDG vücudun herhangi bir bölümünü etkileyebilir ve neredeyse her zaman önemli bir nörolojik bileşen bulunur. CDG çok çeşitli semptomlarla ilişkilendirilebilir ve şiddeti hafiften şiddetliye, sakatlığa neden olabilecek veya yaşamı tehdit edecek düzeyde değişebilir. CDG genellikle bebeklikten itibaren belirgindir. Bireysel CDG’ye belirli bir gendeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. CDG’lerin çoğu otozomal resesif koşullar olarak kalıtsaldır, ancak bazıları X’e bağlı veya baskındır. Diğerleri kendiliğinden ortaya çıkabilir.
CDG çok çeşitli bozuklukları ve semptomları kapsar. Şiddeti ve prognozu, aynı tipte veya aynı aileden bireyler arasında bile CDG’nin spesifik tipine bağlı olarak büyük ölçüde farklılık gösterir. Ek olarak, CDG’nin çoğu türü yalnızca bir avuç kişide rapor edilmiştir, bu da doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında doğru bir tabloya sahip olmasını zorlaştırmaktadır. Çoğu durumda, bu bozukluklar bebeklik döneminde belirgin hale gelir. Etkilenen bireylerin her zaman aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayacağını unutmamak önemlidir. Etkilenen bireyler, doktorları ve sağlık ekibiyle kendilerine özgü vakalar, ilgili semptomlar ve genel prognoz hakkında konuşmalıdır.
Sunumdaki geniş çeşitliliğe rağmen, birçok CDG tipinin beyni ve/veya omurgayı (merkezi sinir sistemi) içeren önemli bir nörolojik bileşeni vardır. Yaygın nörolojik semptomlar arasında kas tonusunun azalması (hipotoni), nöbetler, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmadaki eksiklikler (gelişimsel sakatlık), değişen derecelerde bilişsel bozukluk ve denge ve koordinasyon sorunlarına neden olabilecek beyincik az gelişmişliği (serebellar hipoplazi) yer alır.
Ek yaygın semptomlar arasında anormal yağ dağılımı, anormal kanamaya veya pıhtılaşmaya neden olabilecek kan pıhtılaşma kusurları (pıhtılaşma kusurları), kusma ve ishal gibi gastrointestinal semptomlar, şaşılık (şaşılık) ve retinal dejenerasyon gibi göz anormallikleri ve anormal veya belirgin yüz ifadeleri yer alır. özellikler (yüz dismorfizmi). Yüz dismorfizmi her türlü CDG’de ortaya çıkabilmesine rağmen çoğunlukla O-glikozilasyon bozukluklarıyla ilişkilidir. Gelişme başarısızlığına yol açan beslenme zorlukları da yaygındır. Gelişme başarısızlığı, yaş ve cinsiyete bağlı olarak beklendiği gibi büyüme ve kilo alamama olarak tanımlanır.
Gelişme başarısızlığına katkıda bulunabilecek diğer bir faktör, gastrointestinal sistemden aşırı protein kaybıdır (protein kaybettiren enteropati), bu da sıvı tutulmasına (ödem) bağlı olarak şişmeye neden olabilir. Akciğerler veya kalp çevresinde sıvı birikimi (plevral veya perikardiyal efüzyon) da rapor edilmiştir. Ek semptomlar böbreklerde çeşitli anormallikleri içerir. karaciğer ve kalp; kemiklerin aşırı büyümesi veya deformiteleri dahil iskelet anormallikleri; ağrı ve güçsüzlüğe neden olabilecek kas liflerindeki anormallikler (miyopati); pullu cilt veya döküntüler gibi cilt değişiklikleri; felç benzeri bölümler; ve bağışıklık sisteminin eksiklikleri (bağışıklık yetersizliği).
Belirtildiği gibi CDG’nin belirtileri etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir. Ancak belirli türlerde belirli özellik kalıpları daha sık görülür. Örneğin, PGM1-CDG (tip 1 N-glikosilasyon bozukluğu) hastalarında sıklıkla hipoglisemi, hormonal düzensizlikler, büyüme gecikmesi, nöbetler, yarık dudak ve/veya damak, ikiye bölünmüş bir küçük dil (bifid küçük dil), miyopati bulunur.
Yukarıda tartışıldığı gibi CDG’ye, şeker ağaçlarının (glikanlar) oluşumunda ve bunların diğer proteinlere veya lipitlere bağlanmasında (glikosilasyon) rol oynayan spesifik enzimlerin veya diğer proteinlerin eksikliği veya yokluğu neden olur. Glikosilasyon, 1000’lerce proteini değiştiren kapsamlı ve karmaşık bir işlemdir. Glikozilasyonda yüzlerce farklı gen ve benzersiz enzim rol oynar. Bu genler, bu enzimleri oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir.
CDG’li bir birey, karşılık gelen gendeki bir mutasyon nedeniyle bu enzimlerden birinin fonksiyonel seviyesinden yoksundur. Bu enzimlerin eksikliği veya seviyesinin azalması nedeniyle glikosilasyon bozulur. Uygun olmayan glikosilasyon, CDG’li bireylerde temel sorundur. Etkilenen belirli organlar ve gelişen çeşitli semptomlar, kısmen ilgili gen ve protein ürününe bağlıdır. Tüm CDG türlerine enzimlerdeki mutasyonlar neden olmaz. Bazen hücre içindeki diğer molekülleri taşıyan, organize eden veya yönlendiren proteinlerdeki mutasyonlardan kaynaklanırlar.
Çoğu CDG formu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de anormal geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Bazı CDG formları otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bununla birlikte, etkilenen bir çocukta ebeveynlerden herhangi birinde taşınmayan yeni bir mutasyon varsa, aynı ebeveynin diğer çocuklarında da hastalığa yakalanma olasılığı çok daha düşüktür.
Karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı hasta geçmişi ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanarak CDG tanısından şüphelenilebilir. CDG teşhisini doğrulamak ve/veya spesifik alt tipi belirlemek için çeşitli özel testler gerekli olabilir. Açıklanamayan herhangi bir sendromda CDG dikkate alınmalı ve dışlanmalıdır.
Bir bireyin DNA’sının dizilenmesi, doktorların genetik bir anormallikten şüphelenmesi durumunda hızla erken bir test haline geliyor. Testin hızı ve doğruluğu, zamandan ve masraftan büyük oranda tasarruf sağlar ve geçici bir teşhis sağlar. Bu sıralama yaklaşımı DNA’daki bir anormalliği tespit edebilir ancak her varyant zararlı (patojenik) değildir. Aslında çoğu öyle değil; dolayısıyla etkiyi değerlendirmenin bağımsız bir yolunu bulmak önemlidir.
N-glikosilasyon kusurlarından kaynaklanan CDG için, transferrinin glikosilasyon durumunu analiz etmeye yönelik basit bir kan testi, pek çok (hepsi değil) türün teşhis edilmesine veya doğrulanmasına yardımcı olabilir. Transferrin, kan plazmasında bulunan ve demirin vücutta uygun şekilde taşınması için gerekli olan bir glikoproteindir. Anormal transferrin desenleri, izoelektrik odaklama (IEF) olarak bilinen bir testle tespit edilebilir. IEF, proteinler veya enzimler gibi moleküllerin elektrik yüklerine göre ayrılmasına izin verir. Bu, anormal serum transferrininin saptanmasına olanak sağlar. IEF, N-glikosilasyon kusuruna bağlı CDG’nin teşhisi için standart testtir. Anormal transferrin tespit etmek için kütle spektrometrisi olarak bilinen başka bir test kullanılabilir. IEF’den çok daha hassastır ve bazen şüphelenilen kusurları daraltabilir veya doğrulayabilir.
Daha ileri testler, belirli bir enzim tipinin aktivitesinin ölçülmesini veya başka yöntemlerin kullanılmasını içerebilir. Ancak çoğu tür için hiçbir enzim tahlili geliştirilmemiştir. CDG’ye neden olabilecek mutasyonları tanımlamak ve dolayısıyla genetik tanıyı doğrulamak için moleküler genetik teste ihtiyaç vardır.
Çoğu CDG formunun tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, cerrahlar, kardiyologlar, konuşma patologları, oftalmologlar, gastroenterologlar ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
CDG’li bireylere yönelik spesifik terapötik prosedürler ve müdahaleler, spesifik semptomlar, bozukluğun ciddiyeti, bireyin yaşı ve genel sağlık durumu ve belirli ilaçlara veya prosedürlere tolerans dahil olmak üzere çok sayıda faktöre bağlı olarak değişecektir. Belirli terapötik müdahalelerin kullanımına ilişkin kararlar, doktorlar ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından, vakanın özelliklerine göre hasta ve/veya ebeveynlerle dikkatli bir şekilde istişarede bulunularak alınmalıdır; olası yan etkiler ve uzun vadeli etkiler de dahil olmak üzere potansiyel faydalar ve risklerin kapsamlı bir şekilde tartışılması; hasta tercihi; ve diğer uygun faktörler.
Çoğu CDG formu için spesifik bir tedavi olmamasına rağmen, bazı bozuklukların mevcut bir tedavisi vardır ve diğerleri geliştirme aşamasındadır. Aşağıda bazı örnekler verilmiştir:
Asetazolamid ile tedavi edilen PMM2-CDG’li bireyler standart değerlendirme testlerinde iyileşme gösterdi. Motor serebellar fonksiyonların iyileştirilmesinde açıkça etkiliydi. Daha büyük denemeler sürüyor. Asetazolamid 1950’li yıllardan beri kullanılmaktadır ve glokom ve epilepsi dahil birçok hastalıkta kullanım için onaylanmıştır. Japonya’da diyabetik nöropatileri tedavi etmek için onaylanan başka bir ilaç olan epalrestat için de denemeler yapılması planlanıyor. Bazı raporlar mannozun PMM2-CDG transferrin ve klinik özellikleri iyileştirebileceğini iddia etmektedir ancak bu doğru değildir. Mannozun zararlı olma ihtimali düşük olsa da, yanlış umut vermesi nedeniyle kullanımı önerilmez.
MPI-CDG’li bireyler ise oral mannoz ile tedavi edilmektedir. Bu terapi, bozukluğa neden olan glikosilasyondaki altta yatan genetik kusuru atlar. Bazı kişiler, mannoz tedavisini takiben çoğu semptomun neredeyse tamamen ortadan kalktığını yaşamıştır. Bu terapi hayat kurtarıcıdır, ancak çok az kişiye MPI-CDG tanısı konulduğu (ve dolayısıyla tedavi edildiği) için etkilenen bireylerin yakından izlenmesi gerekir. Bazı bireylerde mannoz verildiğinde karaciğer hastalığı düzelmedi.
SLC35C1-CDG’li birkaç kişi fukoz ile tedavi edildi. Bu terapi, SLC35C1 geninin altta yatan mutasyonunun doğasına bağlıdır . Fukoz tedavisi, CDG’nin bu formuyla ilişkili tekrarlayan enfeksiyonların tedavisinde ve sağlığın iyileştirilmesinde faydalı olabilir. Ancak fukoz tedavisi bu bozukluğun diğer semptomlarına yardımcı olmuyor.
PIGM-CDG’li bazı bireyler, PIGM geninden protein üretimini artıran ve CDG’nin bu formuyla ilişkili nöbetlerin yönetilmesine yardımcı olabilen bütirat ile tedavi edilmiştir. PGM1-CDG’li bireyler, genellikle iyi tolere edilen ve bazı hastalarda kanamanın azalması, laboratuvar belirteçlerinin iyileşmesi ve yaşam kalitesinin artmasıyla ilişkilendirilen D-galaktoz takviyesi ile tedavi edilebilir. Daha büyük denemeler sürüyor. SLC35A2-CDG gibi diğer bozukluklar D-galaktoz takviyesine yanıt verebilir, ancak bu sonuçlar henüz başlangıç aşamasındadır.
CAD-CDG, vücudun birçok hücresel fonksiyon için önemli bir molekül olan üridin üretme yeteneğini sınırlayan mutasyonlardan kaynaklanır. Semptomlar diğer sorunların yanı sıra gelişimsel gecikmeyi ve nöbetleri içerir. Üridin takviyelerinin (triasetil üridin) sağlanması, tedavinin başlamasından sonraki birkaç gün içinde dikkate değer bir iyileşme gösterir ve uzun süreli tedavi daha fazla iyileşme sağlar.
Maksimum kalori alımını sağlamak için besin takviyeleri de dahil olmak üzere CDG’li bebekler ve çocuklar için semptomatik tedaviler yaygındır. Ek olarak, bazı çocuklarda midedeki küçük bir cerrahi açıklıktan tüp yerleştirilmesi (gastrostomi) veya burundan yemek borusundan aşağıya ve mideye bir tüpün yerleştirilmesi (nazogastrik tüp) gerekebilir. CDG’li birçok çocukta sürekli kusma ve yüz ve boğaz kaslarını içeren oral motor becerilerde işlev bozukluğu gelişir. Yiyecekleri koyulaştıran maddeler, antasitler ve yemek yerken dik pozisyonun korunması gibi uygun beslenmeyi sağlamak için çeşitli terapiler gerekli olabilir. Doğru beslenmenin ve kalori alımının sürdürülmesi, kronik bozuklukları olan bebekler için kritik öneme sahiptir ve genellikle CDG’li bebekler ve çocuklar için özel bir zorluktur.
CDG için ek tedaviler mevcut spesifik anormalliklere bağlıdır ve genellikle standart yönergeleri takip eder. Örneğin, nöbetleri tedavi etmek için nöbet önleyici ilaçlar (antikonvülsanlar) kullanılabilir, hipotiroidizmi tedavi etmek için tiroid hormonu kullanılabilir ve belirli iskelet malformasyonlarını tedavi etmek için ameliyat kullanılabilir. Kan pıhtılaşma anormallikleri (pıhtılaşma bozuklukları), etkilenen kişilerin ameliyata ihtiyacı varsa özel dikkat gerektirir, ancak normal günlük aktiviteler sırasında nadiren sorun yaratır. Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken gelişimsel müdahale de önemlidir. Etkilenen çocukların çoğu mesleki, fiziksel ve konuşma terapisinden faydalanacaktır. Özel iyileştirici eğitim de dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler de faydalı olabilir.
Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.
