Kalıtsal hiperfosfatazi, genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkan nadir bir genetik kemik bozukluğudur (osteopati). Etkilenen bireylerde özellikle kol ve bacaklardaki uzun kemiklerde ilerleyici iskelet malformasyonları gelişir.
Haber Merkezi / Bacaklardaki iskelet bozuklukları yürüme sorunlarına neden olabilir ve sonuçta boy kısalığına neden olabilir. Ek belirtiler arasında ağrı, etkilenen kemiklerin kırılması ve kas zayıflığı yer alır. Kalıtsal hiperfosfatazinin biyokimyasal ve radyografik bulguları Paget hastalığına (yetişkinlerde anormal kemik döngüsü ile karakterize edilen fokal bir iskelet bozukluğu) benzer olduğundan, bu bozukluğa bazen juvenil Paget hastalığı olarak da değinilmektedir.
Ancak bu benzerliklere rağmen iki bozukluk birbirinden farklıdır. Kalıtsal hiperfosfatazi, otozomal resesif bir düzende kalıtsaldır.
Kalıtsal hiperfosfatazi ile ilişkili semptomların şiddeti hastadan hastaya değişir. Semptomlar genellikle bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde, genellikle 2 ila 3 yaş arasında ortaya çıkar. Çoğu kişide bacaklardaki uzun kemiklerin genişlemesi ve eğilmesi gelişir ve sonuçta yürüme sorunları ve boy kısalığı ortaya çıkar. Kafatasının üst kubbe benzeri kısmının (calvaria) kalınlaşması diğer bir yaygın bulgudur.
Ek belirtiler arasında ağrı, etkilenen kemiklerin kırılması, omurganın önden arkaya ve yan yana anormal eğriliği (kifoskolyoz) ve kas güçsüzlüğü yer alır. Sağırlık yaygındır; işitsel sinirlerin beyne girdi iletme yeteneğinin bozulması nedeniyle ortaya çıkar (sensorinöral işitme kaybı).
Ergenlik döneminde optik sinir solukluğu, anjiyoid çizgiler ve retinal neovakülarizasyonu içeren oküler bulgular belirgin hale gelebilir. İç karotid arterlerin anevrizmaları ve kulakların dış kısmının (kulak kepçesi) kalsifikasyonu da tarif edilmiştir. Laboratuvar bulguları arasında büyük oranda yükselmiş kemik döngüsü belirteçleri (plazma alkalin fosfataz gibi) yer alır.
Kalıtsal hiperfosfataz vakalarının yaklaşık üçte ikisi, TNFRSF11B genindeki değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik varyantlar) kaynaklanır.
İnsan iskeleti ya büyüyen (çocuklukta) ya da yenilenen (yetişkinlikte) canlı bir dokudur. Kemik döngüsü, kemiğin yavaş yavaş parçalandığı (rezorpsiyon) ve ardından yeni kemiğin oluştuğu (oluşum) normal bir süreçtir. Kemiği emen hücrelere osteoklastlar, yeni kemik oluşturan hücrelere ise osteoblastlar adı verilir. Rezorpsiyon ve oluşum süreçleri, TNFRSF11B geni tarafından kodlanan, osteoprotegerin adı verilen bir protein de dahil olmak üzere birçok faktörü içeren karmaşık bir süreçle bağlantılıdır.
TNFRSF11B genini etkileyen mutasyonlar, normalde osteoklastların aktivitesini düzenleyerek kemik emilimini frenleyen osteoprotegerin eksikliğine neden olur. Kalıtsal hiperfosfatazili bireylerde osteoprotegerin eksikliği vardır, bu da kemik dönüşüm oranının artmasına neden olur.
Kalıtsal hiperfosfatazi, otozomal resesif bir düzende kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, hem babadan hem de anneden alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin kombinasyonuyla belirlenir.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Kalıtsal hiperfosfatazi tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, karakteristik semptomların tanımlanmasına ve farklı radyografik bulguları ortaya çıkaran çeşitli röntgen testlerine dayanarak konur. Etkilenen bireylerde ayrıca kan ve idrar testleriyle tespit edilebilen yüksek seviyelerde serum alkalen fosfataz ve kemik döngüsünün diğer biyokimyasal belirteçleri bulunur.
Kalıtsal hiperfosfatazinin tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Bu genellikle çocuk doktorlarını, iskelet bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanları (ortopedi cerrahları) ve işitme problemlerini (odyologlar) veya göz problemlerini (oftalmologlar) değerlendiren ve tedavi eden uzmanları ve diğer sağlık uzmanlarını içerecektir.
Kalıtsal hiperfosfatazisi olan kişiler bifosfonatlar olarak bilinen ilaçlarla tedavi edilmiştir. Bu ilaçlar kemik erimesini engelleyerek kemik dönüşümünü azaltır.
Tıbbi literatüre göre bu ilaçlarla tedavi, kemikle ilişkili semptomlarda iyileşmeye yol açmıştır. Uzun vadeli etkinliği değerlendiren çalışmalar yapılmamış olsa da, çalışmalar bifosfonat tedavisinin kemik döngüsünü baskılayabildiğini ve malformasyonları önleyebildiğini öne sürüyor. Bu ilaçlar muhtemelen oküler ve vasküler belirtileri etkilemez.
Teorik olarak, doğrudan osteoprotegerin eksikliğinin etkilerini hedefleyen yeni ilaç denosumab bu açıdan daha iyi olabilir, ancak şimdiye kadar tıp literatüründe etkinliğine ilişkin yalnızca ön raporlar rapor edilmiştir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.
