Joubert sendromu (JS), beynin beyincik olarak bilinen denge ve koordinasyonu kontrol eden alanını etkileyen otozomal resesif genetik bir hastalıktır. Bu durum, beyindeki serebellar vermisin bulunmadığı veya az gelişmiş olduğu ve beyin sapının anormal olduğu, MR’da “molar diş işareti” adı verilen spesifik bir bulguyla karakterize edilir.
Haber Merkezi / Joubert sendromunun en yaygın özellikleri kas kontrolü eksikliği (ataksi), anormal solunum düzenleri (hiperpne), uyku apnesi, anormal göz ve dil hareketleri ve düşük kas tonusudur.
Joubert sendromunun klinik semptomlarının çoğu bebeklik döneminde belirgindir ve etkilenen çocukların çoğunda kaba motor kilometre taşlarında gecikmeler görülür. En sık görülen özellikler kas kontrolü eksikliği (ataksi), anormal solunum düzenleri (hiperpne), uyku apnesi, anormal göz ve dil hareketleri ve düşük kas tonusudur. Zeka normalden ciddi zihinsel engelliliğe kadar değişir. Joubert sendromu, beyindeki serebellar vermisin bulunmadığı veya az gelişmiş olduğu ve beyin sapının anormal olduğu, “molar diş işareti” olarak adlandırılan, MRI’da spesifik bir bulgu ile karakterize edilir.
Bu temel özelliklere ek olarak JS’li bireylerin çoğunda göz, böbrek, karaciğer ve iskelet gibi diğer vücut sistemleri de tutulmaktadır. Bu nedenle JS, çoklu sistem bozukluğu olarak kabul edilir ve ek özelliklerin birçoğu ilerleyici olabilir. Joubert sendromuyla ilişkili olabilecek diğer sorunlardan bazıları, retinanın anormal gelişimi, iristeki anormallik (koloboma), anormal göz hareketleri (nistagmus), şaşı gözler (şaşılık) ve sarkık göz kapakları (ptozis) gibi göz anormalliklerini içerir. Bazen Joubert sendromuyla ilişkili diğer problemler arasında böbrek ve/veya karaciğer anormallikleri, fazladan el ve ayak parmakları (polidaktili), beyni kaplayan zarların çıkıntısıyla kafatasında bir boşluk (ensefalosel) ve hormon anormallikleri yer alır.
Klinik belirti ve semptomlara bağlı olarak Joubert sendromunun çeşitli alt tipleri vardır. Retina hastalığı ile birlikte Joubert sendromu (JS-Ret), böbrek hastalığı ile birlikte Joubert sendromu (JS-Ren), okülorenal hastalık ile birlikte Joubert sendromu (JS-OR), karaciğer hastalığı ile birlikte Joubert sendromu (JS-H), oral hastalık ile birlikte Joubert sendromu bulunmaktadır. -yüz-dijital özellikler (JS-OFD) ve daha az yaygın olan diğer birkaç klinik alt tip. Retinal hastalıklı Joubert sendromu (JS-Ret), klasik retinitis pigmentozadan ayırt edilemeyen pigmenter retinopati ile karakterizedir.
Yenidoğanda konjenital körlüğün başlamasıyla bazen şiddetli olabilir; ancak retina hastalığı ilerleyici olmayabilir ve her zaman bebeklik veya erken çocukluk döneminde mevcut olmayabilir. Böbrek hastalığı olan Joubert sendromu (JS-Ren) geleneksel olarak iki biçimde tanımlanır: nefronofitiz (böbrek iltihabı ve yara izi) ve polikistik böbrek hastalığı; ancak bunlar artık böbrek hastalığının evresine göre değişen spesifik böbrek belirtileriyle birlikte bir sürekliliğin parçası gibi görünmektedir. Okülorenal hastalığı olan Joubert sendromunda (JS-OR), retina hastalığı ve böbrek yetmezliği sıklıkla aynı kişide birlikte görülür.
Karaciğer hastalığı olan Joubert sendromu (JS-H), genellikle ilerleyici olan ancak doğumda nadiren semptomatik olan hepatik (karaciğer) fibrozis ile ortaya çıkar. Oral-yüz-dijital özelliklere sahip Joubert sendromunda (JS-OFD), ağız bulguları arasında orta hat üst dudak yarığı, dilin orta hat oluğu, alveoler sırt hamartomları ve yarık damak bulunabilir. Kraniofasiyal özellikler genellikle geniş aralıklı gözler, düşük ayarlı kulaklar ve küçük çeneyi (mikrognati) içerir.
Joubert sendromu çok değişken bir durumdur ve semptomların tam spektrumu henüz belirlenmemiştir. Diğer bulgulara ek olarak “molar diş işaretinin” ve Joubert sendromunun özelliklerinin mevcut olduğu çeşitli durumlar tanımlanmıştır. Bu durumların Joubert sendromunun varyantları mı yoksa ayrı sendromlar mı olduğu henüz belli değil. Bu durumlara “Joubert sendromu ve ilgili bozukluklar” adı verilmiştir.
Joubert sendromuna neden olan otuzdan fazla gen tespit edilmiştir. Bu genlerden üretilen proteinlerin, birincil kirpikler adı verilen hücre yapılarında rol oynadığı biliniyor veya bundan şüpheleniliyor. Birincil kirpikler, hücrelerin yüzeyinden dışarı çıkan ve fiziksel çevreyi algılamada ve kimyasal sinyallemede rol oynayan mikroskobik, parmak benzeri çıkıntılardır. Birincil kirpikler, beyin hücreleri (nöronlar) ve böbrek ve karaciğerdeki belirli hücreler dahil olmak üzere birçok hücre tipinin yapısı ve işlevi için önemlidir. Birincil kirpikler aynı zamanda görme, duyma ve koku için beyin tarafından yorumlanan duyusal girdilerin algılanması için de gereklidir.
Joubert sendromuyla ilişkili genlerdeki mutasyonlar, birincil kirpiklerin yapısı ve işleviyle ilgili sorunlara yol açar. Bu hücre yapılarındaki kusurlar, gelişim sırasında önemli kimyasal sinyal yollarını bozabilir. Araştırmacılar, bu bozuklukların çoğu özelliğinden kusurlu birincil kirpiklerin sorumlu olduğuna inansa da, bunların belirli gelişimsel anormalliklere nasıl yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır.
Joubert sendromuyla ilişkili olduğu bilinen genlerdeki mutasyonlar, bu duruma sahip kişilerin yaklaşık %60-90’ında bulunmuştur. Geri kalan hastalarda genetik neden bilinmemektedir.
İlgili gene bağlı olarak, etkilenen bir bireyde Joubert sendromunun çeşitli klinik belirtileri ortaya çıkabilir. Ailelerin yaklaşık ~%7-%10’unda bu durumdan AHI1 ( JBTS3 ) genindeki bir mutasyon sorumludur. Bu gen mutasyonuna sahip etkilenen bireylerde sıklıkla retina distrofisi nedeniyle görme bozukluğu görülür. NPHP1 ( JBTS4 ) genindeki bir mutasyon Joubert sendromunun yaklaşık %1-2’sine neden olur. Bu gen mutasyonuna sahip etkilenen bireylerde sıklıkla nefronofitiz adı verilen ilerleyici bir böbrek hastalığı gelişir. CEP290 ( JBTS5 ) genindeki bir mutasyon Joubert sendromunun yaklaşık %7-10’una neden olur. CPLANE1, CC2D2A, INPP5E, KIAA0586, MKS1, RPGRIP1L TCTN2, TMEM67 ve TMEM216 genlerindeki mutasyonların yanı sıra diğer daha az yaygın genetik nedenler de Joubert sendromuyla ilişkilidir.
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.
Nadir Joubert sendromu vakaları ( OFD1 genindeki mutasyonların neden olduğu) X’e bağlı resesif bir şekilde kalıtsaldır. X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerinde çalışmayan bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde ortaya çıkan durumlardır. X kromozomlarından birinde çalışmayan bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri çalışmayan geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, çalışmayan bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır.
X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.
X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, çalışmayan geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.
Joubert sendromunun tanısı, fiziksel semptomlara ve MRI’da görülen “azı dişi işaretine” dayanmaktadır. JS için tanı kriterleri gelişmeye devam etmektedir ancak çoğu uzman, tanı koymak için molar diş işaretinin nöroradyolojik bulgusunun gerekli olduğu konusunda hemfikirdir. Joubert sendromunun tanısı aşağıdaki üç ana kriterin varlığına dayanır:
MR bulgularına dayalı molar diş işareti (serebellar vermisin hipoplazisi)
Bebeklik döneminde hipotoni (zayıf kas tonusu) ve daha sonra ataksi gelişimi
Gelişimsel gecikmeler/zihinsel engellilik
Joubert sendromunun moleküler tanısı, Joubert sendromuna neden olduğu gösterilen birçok gen için mevcut olan moleküler genetik test yoluyla doğrulanabilir. Hastaların yaklaşık %60 ila %90’ında moleküler tanı konulabilir. Etkilenen bir aile üyesinde bu gen mutasyonlarından birinin tanımlanması durumunda taşıyıcı testi ve doğum öncesi tanı yapılabilir.
Joubert sendromunun tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Gelişimsel gecikmeler genellikle fizik tedavi, mesleki terapi, konuşma terapisi ve bebek uyarımı ile tedavi edilir. Joubert sendromlu çocuklar nefrolog, göz doktoru, genetik uzmanı ve nörolog gibi uygun uzmanlar tarafından değerlendirilmelidir. Karaciğer, böbrek ve retina anormallikleri için yıllık tarama önerilir.
Anormal solunum düzenine sahip bebekler ve çocuklarda apne takibi düşünülmelidir ve destekleyici tedavi, uyarıcı ilaçlar veya oksijen desteği gerektirebilir; mekanik destek; veya nadir durumlarda trakeostomi. Diğer müdahaleler arasında oromotor fonksiyon bozukluğu için konuşma terapisi; mesleki ve fizik tedavi; görme engellilere yönelik özel programlar da dahil olmak üzere eğitim desteği; ve gastrostomi tüpüyle beslenme.
Polidaktili ve semptomatik pitozis ve/veya şaşılık durumlarında cerrahi gerekebilir. Optik kırma kusurları için düzeltici lenslere ihtiyaç duyulabilir. Nefronofitizis, son dönem böbrek hastalığı, karaciğer yetmezliği ve/veya fibrozis, diyaliz ve/veya böbrek naklini içerebilecek standart yaklaşımlarla tedavi edilir.
