Fenilketonüri (PKU), yaşamın ilk günlerinde rutin yenidoğan taramasıyla teşhis edilebilen doğuştan bir metabolizma hatasıdır. PKU, fenilalanin amino asidinin işlenmesinden sorumlu olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) adı verilen bir enzimin yokluğu veya eksikliği ile karakterize edilir.

Haber Merkezi / Amino asitler proteinlerin kimyasal yapı taşlarıdır ve uygun büyüme ve gelişme için gereklidir. Normal PAH aktivitesi ile fenilalanin başka bir amino asit olan tirozine dönüştürülür. Ancak PAH olmadığında veya eksik olduğunda fenilalanin birikir ve beyin için toksiktir.

Tedavi olmazsa, PKU’lu kişilerin çoğunda ciddi zihinsel sakatlık gelişecektir. Zihinsel sakatlığı önlemek için tedavi, yaşamın ilk günleri veya haftalarında başlayan, dikkatle kontrol edilen, fenilalanin açısından kısıtlı bir diyetten oluşur.

PKU’lu bebekler genellikle doğumda normal görünür. Erken tarama ve diyet tedavisi ile etkilenen bireyler hiçbir zaman PKU belirtileri göstermeyebilir. Ancak tedavi edilmeyen ve yaşamın ilk günlerinde teşhis konulmayan yenidoğanlar zayıf olabilir ve yetersiz beslenebilirler. Diğer semptomlar kusma, sinirlilik ve/veya küçük sivilcelerle birlikte kırmızı deri döküntüsünü içerebilir.

Gelişimsel gecikme birkaç aylıkken belirgin olabilir. Tedavi görmeyen çocukların ortalama IQ’su genellikle 50’nin altındadır. PKU’daki zihinsel engellilik, beyindeki fenilalanin seviyesinin yükselmesinin doğrudan bir sonucudur ve bu durum, bireysel sinir liflerinin yağlı örtüsünün (miyelin) tahrip olmasına neden olur. Ayrıca beyindeki dopamin ve serotonin (nörotransmiterler) düzeylerini azaltarak depresyona neden olabilir.

Tedavi edilmeyen PKU’lu bebeklerde, pigmentasyona neden olan bir madde olan melanin üretimine müdahale eden yüksek fenilalanin seviyeleri nedeniyle alışılmadık derecede açık göz, cilt ve saç rengi olma eğilimindedir. Ayrıca idrar veya terdeki fenil asetik asitin neden olduğu küflü veya “fare benzeri” bir vücut kokusuna da sahip olabilirler.

Tedavi edilmeyen bazı PKU hastalarında nöbetler, anormal kas hareketleri, gergin kaslar, reflekslerde artış, istemsiz hareketler veya titreme gibi nörolojik semptomlar mevcuttur.

Tedavi edilmeyen PKU’lu hamile kadınlar, düşük yapma veya rahimde düzgün şekilde büyümeyen bir bebeğe sahip olma açısından yüksek risk altındadır. Tedavi edilmeyen PKU’lu kadınların çocuklarında anormal derecede küçük bir kafa (mikrosefali), konjenital kalp hastalığı, gelişimsel anormallikler veya yüz farklılıkları olabilir.

Bu semptomların şiddeti ile annedeki yüksek fenilalanin düzeyi arasında güçlü bir ilişki vardır. Sonuç olarak, tedaviyi bırakan PKU’lu tüm kadınlar, tedaviye gebe kalmadan önce yeniden başlamalı ve bir metabolik genetik uzmanı ve diyetisyen tarafından yönetilen hamilelik boyunca tedaviye devam etmelidir.

PKU, PKU genindeki değişikliklerden (varyantlardan) kaynaklanır . PKU geninde 300’den fazla farklı hastalığa neden olan varyant tespit edilmiştir. Farklı varyantlar, değişen derecelerde PAH enzim aktivitesine ve dolayısıyla kanda değişen derecelerde fenilalanin yükselmesine neden olduğundan, her çocuğun diyeti, bireyin spesifik fenilalanin toleransına göre ayarlanmalıdır.

PKU otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden mutasyona uğramış bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de mutasyona uğramış gen alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir.

Taşıyıcı iki ebeveynin mutasyona uğramış geni geçirme ve etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

PKU tanısı, kan lekesinde yüksek düzeyde fenilalanin (konsantrasyonlar 1.200 μmol/L’nin (20 mg/dL) üzerinde) ölçülerek rutin yenidoğan taramasıyla konulabilir. PKU’ya ayrıca hastalığa neden olan iki varyantı gösteren moleküler genetik testle de teşhis edilebilir.

PKU tedavisinin amacı plazma fenilalanin düzeylerini 120-360 umol/L (2-6 mg/dL) aralığında tutmaktır. Bu genellikle dikkatle planlanmış ve izlenen bir diyetle sağlanır. Çocuğun fenilalanin alımını sınırlamak dikkatli bir şekilde yapılmalıdır çünkü fenilalanin esansiyel bir amino asittir. Dikkatli bir şekilde sürdürülen bir diyet, zihinsel engelliliğin yanı sıra nörolojik, davranışsal ve cilt problemlerini de önleyebilir.

Tedaviye çok genç yaşta başlanmalıdır, aksi takdirde bir dereceye kadar zihinsel engellilik beklenebilir. Ancak geç tedavi gören bazı çocuklar bile oldukça iyi sonuçlar elde etti. Çalışmalar, üç aylıktan önce düşük fenilalanin diyeti ile tedavi edilen PKU’lu çocukların normal aralıkta bir IQ ile iyi durumda olduklarını defalarca göstermiştir.

PKU’lu bir kişi diyetteki fenilalanin alımını kontrol etmeyi bıraktığında genellikle nörolojik değişiklikler meydana gelir ve IQ düşebilir. Diyet düzenlemesi durdurulduğunda ortaya çıkabilecek ve ciddileşebilecek diğer sorunlar arasında okulda zorluklar, davranış sorunları, ruh hali değişiklikleri, zayıf görsel-motor koordinasyonu, zayıf hafıza, zayıf problem çözme becerileri, yorgunluk, titreme, zayıf konsantrasyon ve depresyon yer alır.

Yıllar süren tartışmalardan sonra artık klinisyenler arasında PKU diyetinin süresiz olarak sürdürülmesi gerektiği ve çocuklukta veya sonrasında diyeti bırakan PKU’lu yetişkinlerin diyete geri dönmesi gerektiği konusunda neredeyse evrensel bir kabul var. Birçok genç yetişkin diyete yeniden başladı ve kandaki fenilalanin düzeylerinin düşmesinin bir sonucu olarak zihinsel berraklıkta iyileşme buldu.

Fenilalanin hemen hemen tüm doğal proteinlerde bulunduğundan, sağlıktan ödün vermeden yalnızca doğal gıdaları kullanarak diyeti yeterince kısıtlamak mümkün değildir. Bu nedenle fenilalanin içermeyen özel gıda preparatları faydalıdır. Et, süt, balık ve peynir gibi protein açısından zengin yiyeceklerin genellikle diyette yer almasına izin verilmez. Meyveler, sebzeler ve bazı tahıllar gibi doğal olarak düşük proteinli gıdalara sınırlı miktarlarda izin verilir.

2007 yılında sapropterin hidroklorür (Kuvan), ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından PKU’yu tedavi etmek için onaylandı. Kuvan, fenilalanini tirozine metabolize etmek için artık PAH enziminin aktivitesini uyaran, PAH enziminin doğal kofaktörü olan BH4’ün oral farmasötik formülasyonudur. Kuvan fenilalanin kısıtlı diyetle birlikte kullanılır.

2018 yılında pegvaliase-pqpz (Palynziq), PKU’lu yetişkinler için FDA tarafından onaylandı. Palynziq, mevcut tedavide kontrol edilemeyen kan fenilalanin konsantrasyonları olan hastalar için enjekte edilebilir bir enzim tedavisidir.