Sitokrom C Oksidaz Eksikliği Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Sitokrom C Oksidaz eksikliği, enerji üretimini (mitokondri) düzenlemeye yardımcı olan hücre içi yapılarda aktif olan önemli bir enzim olan sitokrom C oksidaz (COX) enziminin veya Kompleks IV’ün eksikliği ile karakterize edilen, çok nadir görülen kalıtsal bir metabolik hastalıktır. 

Haber Merkezi / COX eksikliği iskelet kaslarının dokularıyla sınırlı olabilir (lokalize olabilir) veya kalp, böbrek, karaciğer, beyin ve/veya bağ dokusu (fibroblastlar) gibi çeşitli dokuları etkileyebilir; diğer durumlarda COX eksikliği genelleştirilebilir (sistemik). Sitokrom C Oksidaz eksikliğinin dört farklı formu tanımlanmıştır. Bu bozukluğun ilk şekli, iyi huylu infantil mitokondriyal miyopati olan COX eksikliği olarak bilinir. Etkilenen bebekler, hastalığın daha şiddetli infantil formuna sahip olanlarla aynı belirtilerin çoğunu sergiler; Yine de,

COX eksikliği olarak bilinen hastalığın ikinci tipinde, infantil mitokondriyal miyopati, COX eksikliği diğer bazı dokuların yanı sıra iskelet kaslarının dokularını da etkilediğinden, bozukluk iskelet kaslarının genel bir zayıflığı (miyotoni) ile karakterize edilebilir. kalp ve böbreklerde anormallikler ve/veya kanda anormal derecede yüksek laktik asit seviyeleri (laktik asidoz). De Toni-Fanconi Debre sendromu da mevcut olabilir ve aşırı susama, aşırı idrara çıkma ve idrarda aşırı glikoz, fosfat, amino asit, bikarbonat, kalsiyum ve su atılımını içerebilir.

Leigh hastalığı (subakut nekrotizan ensefalomiyelopati) olarak bilinen COX eksikliğinin üçüncü formunun, COX eksikliğinin genelleştirilmiş (sistemik) bir formu olduğu düşünülmektedir. Leigh hastalığı, beynin ilerleyici dejenerasyonu ve kalp, böbrekler, kaslar ve karaciğer gibi vücudun diğer organlarının fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Semptomlar önceden kazanılmış motor becerilerin kaybı, iştah kaybı, kusma, sinirlilik ve/veya nöbet aktivitesini içerebilir. Leigh hastalığı ilerledikçe semptomlar genel halsizliği de içerebilir; kas tonusu kaybı (hipotoni); ve/veya laktik asidoz epizodları.

COX eksikliği Fransız-Kanada tipi olarak bilinen dördüncü COX eksikliği formunda, COX eksikliği iskelet kasları, bağ dokusu ve özellikle beyin (Leigh hastalığı) ve karaciğer dokularını etkiler. Etkilenen bebekler ve çocuklarda gelişimsel gecikmeler, azalmış kas tonusu (hipotoni), şaşılık, Leigh hastalığı ve/veya laktik asidoz atakları görülebilir. Çoğu COX eksikliği vakası otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Nadiren COX eksikliği, mitokondriyal gendeki yeni veya kalıtsal bir anormalliğin (mutasyonun) sonucu olarak ortaya çıkar.

Sitokrom C Oksidaz (COX) eksikliği, sitokrom C oksidaz enzimi veya Kompleks IV eksikliği ile karakterize, çok nadir görülen kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Sitokrom C oksidaz, enerji üretimini (mitokondri) düzenlemeye yardımcı olan hücre altı yapılarda aktif olan önemli bir enzimdir. Sitokrom C Oksidaz eksikliğinin dört farklı formu tanımlanmıştır. Semptomların aralığı ve şiddeti vakadan vakaya büyük ölçüde değişir.

COX eksikliği tipi benign infantil mitokondriyal miyopati olarak bilinen bu bozukluğun ilk formunda sitokrom C oksidaz eksikliği iskelet kaslarındaki dokularla sınırlı (lokalize) olabilir. Bu nedenle, etkilenen bebekler, hastalığın ağır infantil formuyla ilişkili semptomların çoğunu gösterse de, kalp ve böbrekler etkilenmez. Bozukluğun bu formundan etkilenen bebekler, kanda anormal derecede yüksek düzeyde laktik asit varlığı (laktik asidoz) ile karakterize edilen epizotlar yaşayabilir. Tedavi edilmezse hayatı tehdit eden komplikasyonlar (örneğin solunum yetmezliği) ortaya çıkabilir. Uygun, yoğun tedavi ile COX eksikliğinin bu formundan iyileşme yaşamın ilk birkaç yılında kendiliğinden gerçekleşebilir.

Bozukluğun ikinci formunda, COX eksikliği tipi infantil mitokondriyal miyopati, sitokrom C oksidaz eksikliği, iskelet kaslarının yanı sıra kalp, böbrek, karaciğer, beyin ve/veya bağ dokusu gibi diğer birçok dokuyu da etkiler. fibroblastlar). Hastalığın bu formuyla ilişkili semptomlar genellikle yaşamın ilk üç ila dört haftasında başlar. Bu semptomlar genel kas zayıflığının yanı sıra kalp problemlerini (kardiyomiyopati) ve böbrek fonksiyon bozukluklarını da içerebilir. Etkilenen bebekler aynı zamanda beklenen oranda kilo alamayabilir (gelişmede başarısızlık) ve/veya zayıf bir ağlama sergileyebilir; emme, yutma ve/veya nefes almada zorluklar; ve/veya “gevşeklik” veya zayıf kas tonusu (hipotoni). 

Ayrıca COX eksikliği olan bebeklerde laktik asidoz atakları da görülebilir. muhtemelen solunum ve böbrek fonksiyonlarının bozulmasına neden olabilir. Diğer semptomlar böbreklerdeki spesifik bir kusurdan kaynaklanabilir ve böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olan ve glikoz, fosfat, amino asit, bikarbonat, kalsiyum ve suyun idrarla aşırı atılımını içeren bir durum olan de Toni-Fanconi-Debre sendromuna yol açabilir. De Toni Fanconi Debre sendromuna bağlı semptomlar aşırı susama (polidipsi) ve aşırı idrara çıkma (poliüri) içerebilir.

Subakut nekrotizan ensefalomiyelopati olarak da bilinen Leigh hastalığının, COX eksikliğinin genelleştirilmiş (sistemik) bir formu olduğu düşünülmektedir. Bozukluğun bu formu, beynin ilerleyici dejenerasyonu ve kalp, böbrekler, kaslar ve/veya karaciğer dahil olmak üzere vücudun diğer organlarının fonksiyon bozukluğu ile karakterize edilir. Belirtiler genellikle üç ay ile iki yaş arasında başlar. Leigh hastalığının en baskın semptomları beyni ve omuriliği (merkezi sinir sistemi) içerir. 

Etkilenen bebeklerin çoğunda, ilk göze çarpan belirtiler arasında daha önce edinilen motor becerilerin kaybı veya baş kontrolünün kaybı ve zayıf emme yeteneği sayılabilir. Bu semptomlara şiddetli iştah kaybı, kusma, sinirlilik, sürekli ağlama ve/veya olası nöbet aktivitesi eşlik edebilir. Başlangıç ​​çocukluk döneminde (yani 2 yaş) daha geç ise, etkilenen çocuklar kelimeleri telaffuz etmede (dizartri) ve yürüme veya koşma gibi istemli hareketleri koordine etmede (ataksi) zorluk yaşayabilir. Daha önce kazanılmış entelektüel beceriler azalabilir ve zeka geriliği de ortaya çıkabilir. 

COX eksikliği Fransız-Kanada tipi olarak bilinen dördüncü COX eksikliği formunda, sitokrom C oksidaz eksikliği iskelet kasları, bağ dokusu (fibroblastlar) ve özellikle beyin dokularını (Leigh hastalığı) ve karaciğeri etkiler. . Ancak böbrek ve kalp dokuları normale yakın sitokrom C oksidaz aktivitesi gösterir. Etkilenen bebekler ve çocuklarda gelişimsel gecikmeler, kas tonusunda azalma (hipotoni), hafif yüz anormallikleri (hafif yüz dismorfizmi), Leigh hastalığı, şaşılık (şaşılık), istemli hareketleri kontrol etme yeteneğinde bozulma (ataksi), venöz kemiklerde yağ birikmesi görülebilir. Karaciğerde dejenerasyon (mikrovesiküler steatoz) ve/veya laktik asidoz atakları, solunum ve böbrek yetmezliği gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir.

Araştırmacılar, Sitokrom C Oksidaz eksikliği vakalarının çoğunun otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olduğuna inanıyor. (Örneğin, araştırmalar COX eksikliği Fransız-Kanada tipinin resesif kalıtım tarzına sahip olduğunu gösteriyor gibi görünüyor.) Klasik genetik hastalıklar da dahil olmak üzere insan özellikleri, biri babadan diğeri babadan alınan iki genin etkileşiminin ürünüdür. anne.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem kusurlu geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Tüm bireyler 4-5 anormal gen taşır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.

Nadiren COX eksikliği mitokondriyal gendeki yeni veya kalıtsal bir mutasyonun sonucu olarak ortaya çıkar. Vücudun çoğu hücresinde yüzlercesi bulunan mitokondri, hücresel enerjinin üretimini düzenler ve bu sürecin genetik planlarını kendi benzersiz DNA’sında taşır. Sitokrom C oksidaz enzimi 13 alt birimden oluşur; bunlardan üçünün mitokondriyal DNA (mtDNA) tarafından kodlandığı, geri kalan alt birimlerin ise çekirdeğin DNA’sı tarafından kodlandığı düşünülmektedir.

Mitokondri genlerini (mtDNA) etkileyen mutasyonlar anneden miras alınır. Sperm hücrelerinde bulunan MtDNA genellikle döllenme sırasında kaybolur. Sonuç olarak, tüm insan mtDNA’sı anneden gelir. Etkilenen bir anne mutasyonu tüm çocuklarına aktarır, ancak yalnızca kızları mutasyonu çocuklarına aktarır. Etkilenen bazı bireylerde kalıtsal olmayan yeni bir mtDNA mutasyonu vardır.

Hücreler bölündükçe, normal mtDNA ve mutasyona uğramış mtDNA’nın sayısı, farklı dokular arasında öngörülemeyen bir şekilde dağıtılır. Sonuç olarak, mutasyona uğramış mtDNA aynı bireydeki farklı dokular arasında farklı oranlarda birikmektedir. Bu nedenle, mtDNA’da aynı mutasyona sahip aile üyeleri, farklı zamanlarda ve değişen şiddet derecelerinde çeşitli farklı semptom ve bulgular sergileyebilir.

Sitokrom C Oksidaz (COX) eksikliği, kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik bulgular, ayrıntılı hasta geçmişi ve çeşitli özel testlere dayanarak doğumdan sonra (doğum sonrası) teşhis edilebilir. Tıbbi literatüre göre laktik asidoz atakları sergileyen bebeklerde veya çocuklarda COX eksikliği tanısı düşünülmelidir.

Böyle bir tanının doğrulanmasına yardımcı olmak için, sitokrom C oksidaz enziminin azalmış aktivitesini ortaya çıkarabilecek bağ dokusu hücrelerinin (fibroblastlar) enzim testleri (analizleri) dahil olmak üzere özel laboratuvar çalışmaları yapılabilir. Ek olarak, kas biyopsisi çalışmaları, COX aktivitesinde önemli ölçüde azalma seviyelerinin yanı sıra mitokondriyal yapıdaki değişiklikler veya anormallikleri gösteren “düzensiz-kırmızı lifleri” (mikroskop altında bakıldığında belirgin olan kas dokusunda çarpıcı, benzersiz bir anormallik) ortaya çıkarabilir. . Diğer laboratuvar testleri, COX enziminin hangi alt birimlerinin etkilendiğini ortaya çıkaran özel boyama tekniklerini içerebilir.

Aynı zamanda de Toni-Fanconi-Debre sendromu sergileyen COX eksikliği tipi infantil mitokondriyal miyopatili bebeklerde laboratuvar çalışmaları, kanda anormal derecede yüksek seviyelerde glikoz, fosfatlar, amino asitler, bikarbonat, kalsiyum ve su dahil olmak üzere böbrek fonksiyon bozukluğu belirtilerini ortaya çıkarabilir.

COX eksikliğinin Leigh hastalığı formunun tanısına ileri görüntüleme teknikleri yardımcı olabilir. Beynin bilgisayarlı tomografi (BT) taraması veya manyetik rezonans görüntülemesi (MRI), beynin belirli bölgelerindeki (örneğin beyin sapı, beyincik, bazal ganglionlar) anormallikleri ortaya çıkarabilir. CT taraması sırasında, beyin doku yapısının kesitsel görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için bir bilgisayar ve röntgen kullanılır. MRI sırasında beynin kesitsel görüntülerini oluşturmak için manyetik alan ve radyo dalgaları kullanılır. Ayrıca laboratuvar çalışmaları beyin, iskelet kası, bağ dokusu (fibroblastlar), kalp, karaciğer ve böbrek doku hücrelerinde sitokrom C oksidaz enzim aktivitesinde genel bir azalmayı ortaya çıkarabilir. Laboratuvar testleri ayrıca kanda yüksek düzeyde asidik atık ürünleri (laktik asidoz) gösterebilir.

Fransız-Kanada tipi COX eksikliği olan bireylerde, laboratuvar çalışmaları ve ileri görüntüleme testleri, COX eksikliğinin Leigh hastalığı formunun karakteristik bulgularını ortaya çıkarabilir. Ek olarak enzim analizleri, sitokrom C oksidaz enzim aktivitesinin azalmasının şiddetinin çeşitli doku hücrelerinde büyük ölçüde değiştiğini gösterebilir. Örneğin, analizler kalp ve böbreklerdeki COX aktivitesinin neredeyse normal seviyelerini ortaya çıkarabilirken, COX enzim aktivitesi iskelet kası ve bağ dokusu hücrelerinde (fibroblastlar) normalin yaklaşık yüzde 50’si olabilir ve beyin ve karaciğer doku hücrelerinde ciddi şekilde azalmış olabilir. Ek olarak, görüntüleme çalışmaları veya diğer testler karaciğerde anormal yağ birikimini ve karaciğerdeki dejenerasyonu (mikrovesiküler steatoz) ortaya çıkarabilir.

COX eksikliği ile ilişkili nükleer ve mitokondriyal gen mutasyonlarının bazılarını tanımlamak için moleküler genetik testler mevcuttur. Her türlü COX eksikliğinin tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilecek uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. 

Bu tür uzmanlar arasında çocuk doktorları; böbreklerdeki (nefrologlar), kas-iskelet sistemindeki (ortopedistler), kalpteki (kardiyologlar), akciğerlerdeki (göğüs hastalıkları uzmanları), sinir sistemindeki (nörologlar) ve/veya karaciğerdeki (hepatologlar) anormallikleri teşhis ve tedavi eden doktorlar; ve/veya diğer sağlık profesyonelleri. Benign infantil mitokondriyal miyopati durumunda erken tanı ve yoğun tedavinin spontan iyileşme sağlanana kadar sürdürülmesi önemlidir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.