Schindler Hastalığı Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Schindler hastalığı, lizozomal enzim alfa-N-asetilgalaktozaminidazın (alfa-NAGA veya alfa-galaktozidaz B) yetersiz aktivitesiyle karakterize nadir görülen kalıtsal bir metabolik bozukluktur.

Haber Merkezi / Enzim kusuru, vücudun birçok dokusunda ve idrarda terminal veya preterminal N-asetilgalaktozaminil kalıntıları bulunan belirli kompleks bileşiklerin (glikozfingolipidler, glikoproteinler ve oligosakkaritler) anormal birikimine yol açar. Schindler hastalığının iki ana formu vardır – bebeklikte başlayan şiddetli bir form (tip I) ve yetişkinlikte başlayan daha hafif bir form (tip II).

Bazı araştırmacılar, tip I’den daha az şiddetli, ancak tip II’den daha şiddetli olan bir tip III Schindler hastalığı formu önermişlerdir. Schindler hastalığının spesifik semptomları ve şiddeti kişiden kişiye değişebilir. Schindler hastalığı, NAGA geninin mutasyonları nedeniyle oluşur ve otozomal resesif bir özellik olarak kalıtılır.

Schindler hastalığı, lizozomal depolama bozuklukları olarak bilinen bir hastalık grubuna aittir. Hücreler içinde, lizozomlar zarlarla bağlı küçük bölmeler veya organellerdir. Hücrelerin birincil sindirim birimleri olarak işlev görürler. Lizozomlar içindeki enzimler belirli besinleri ve hücresel artıkları parçalar veya sindirir. Bu enzimlerin düşük seviyeleri veya inaktivitesi, normalde parçaladıkları maddelerin anormal bir şekilde birikmesine yol açar, bunun sonucunda vücuttaki hücreler içindeki lizozomların büyümesi ve sayılarının artması ve depolanan içeriklerinin sızmasıyla sonuçlanır. Bu bozukluklar normal hücresel işlevi engelleyebilir ve hastalık belirtilerine neden olabilir.

Bazı araştırmacılar Schindler hastalığını üç ayrı türe ayırmıştır. Tip I, bebeklik döneminde ortaya çıkan ve nörolojik semptomlarla ilişkili olan şiddetli bir formdur. Tip II, genellikle yetişkinlikte başlayan ve varsa hafif nörolojik semptomlarla ilişkili olan daha hafif bir bozukluk formudur. Tip III, başlangıcı ve şiddeti diğer ikisinin arasında kalan bir ara formdur. Sonuç olarak, Schindler hastalığının şiddeti ve spesifik semptomları bir ailedeki hastalardan diğerine büyük ölçüde değişebilir.

Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm semptomlara sahip olmayabileceğini belirtmek önemlidir. Etkilenen bireyler, kendi özel durumları, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında doktorları ve tıbbi ekipleriyle konuşmalıdır.

Tip I: Hastalığın klasik formu olan Schindler hastalığı tip I, bebeklikte başlar. Etkilenen çocuklar yaklaşık 9 ay ile 1 yaşına kadar normal şekilde gelişir. Daha sonra zihinsel ve kas aktivitesinin koordinasyonunu gerektiren becerilerin edinilmesinde gecikme (psikomotor gerileme) göstermeye başlayabilirler. Bu tür gelişimsel gecikmelerin yaşandığı bir dönemden sonra, etkilenen çocuklar daha önce edindikleri fiziksel ve zihinsel yetenekleri kaybetmeye başlayabilir (gelişimsel gerileme); bu tür gerileme yaklaşık 2 yaşında başlayabilir.

Etkilenen çocuklar daha sonra kas güçsüzlüğü ve azalmış kas tonusu (hipotoni); yavaş, sert hareketlerle sonuçlanan istemsiz kas spazmları (spastisite), gözlerin hizasızlığı (şaşılık); istemsiz, hızlı göz hareketleri (nistagmus); ve/veya göz sinirlerinin kademeli olarak bozulması nedeniyle görme bozukluğu (optik atrofi) gibi çeşitli nörolojik semptomlar göstermeye başlayabilir. Ayrıca kollarda, bacaklarda veya tüm vücutta kısa süreli, şok benzeri kas spazmları (miyoklonik hareketler ve grand-mal nöbetleri) yaşayabilirler.

Tip II: Schindler hastalığının erişkin başlangıçlı formunda (ayrıca Schindler hastalığı tip II veya Kanzaki hastalığı olarak da bilinir), semptomlar yaşamın ikinci veya üçüncü on yılına kadar ortaya çıkmayabilir. Schindler hastalığı tip II’nin belirgin bir semptomu, kırmızımsı küçük cilt lezyonlarına neden olan ciltteki küçük kan damarlarının (telanjiektazi) tutulumu ve anjiyokeratomlar olarak adlandırılan boynuzsu tabakasının (stratum korneum; hiperkeratoz) artmasıdır. Küçük lenf damarlarının genişlemesi, özellikle alt ekstremitelerde şişmeye (lenfödem) yol açabilir.

Anjiyokeratomlar ilk olarak tek bir bölgeyle (lokalize) sınırlı olabilir, örneğin alt gövde ve daha sonra ek yerlerde (örneğin, alt gövdeden göğüs bölgesine) ortaya çıkabilir. Bu kırmızımsı lezyonlar düz veya kabarık olabilir ve renkleri değişebilir ve kümeler halinde ortaya çıkabilir. Etkilenen bireylerde ayrıca ağız ve gözler gibi mukoza zarları gibi vücudun diğer bölgelerinde de bu lezyonlar olabilir.

Schindler hastalığı tip II olan bireylerde ayrıca hafif zihinsel bozukluk vardır, ancak Schindler hastalığı tip I ile ilişkili ciddi nörolojik komplikasyonlar görülmez. Schindler hastalığı tip II olan bireylerde ayrıca hafif kaba özellikler, kalın dudaklar, çökük burun köprüsü ve genişlemiş burun ucu gibi belirgin yüz özellikleri gelişebilir. Tıbbi literatürde baş dönmesi, işitme kaybı, kulak çınlaması (tinnitus) ve kas güçsüzlüğü gibi ek semptomlar bildirilmiştir. Hastalar ayrıca ağrı krizleri yaşayabilir. Son belirtilerin çoğunun lizozomal depolama nedeniyle olduğu düşünülmektedir.

Tip III: Schindler hastalığı tip III, bozukluğun ara bir formudur. Semptomlar daha ciddi zihinsel bozukluk, nörolojik işlev bozukluğu ve nöbetlerden konuşma ve dil gecikmeleri ve hafif otizm benzeri semptomlar gibi daha hafif nörolojik ve psikiyatrik sorunlara kadar değişebilir.

Schindler hastalığı NAGA genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar otozomal resesif özellikler olarak kalıtılır. Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlardaki belirli bir özellik için mutasyonların birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her iki ebeveynden aynı özellik için anormal bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey bir normal gen ve bir hastalık geni alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar göstermeyecektir.

Taşıyıcı ebeveynlerden ikisinin de kusurlu geni aktarması ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olması riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynleri gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveyninden de normal genler alması ve o belirli özellik için genetik olarak normal olması şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Araştırmacılar, NAGA (alfa-N-asetilgalaktosaminidaz) geninin kromozom 22’nin (22q13.2) uzun kolunda (q) bulunduğunu tespit ettiler. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bir bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücreleri normalde 46 kromozoma sahiptir. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.

Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” olarak adlandırılan uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda ayrılır. Örneğin, “kromozom 22q13.2”, kromozom 22’nin uzun kolundaki bant 13 alt bant 2’yi ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin yerini belirtir.

Araştırmacılar, NAGA geninin alfa-N-asetilgalaktosaminidaz (alfa-NAGA) olarak bilinen bir enzimi üretme (kodlama) talimatları içerdiğini belirlemiştir. Schindler hastalığının üç formu da bu enzimin çok düşük seviyeleri veya yetersiz aktivitesi ile karakterizedir. Enzimin düşük seviyeleri veya hiç aktivitesi olmaması, vücudun belirli dokularında ve idrarda belirli kompleks bileşiklerin (glikosfingolipidler, glikoproteinler ve oligosakkaritler) anormal birikimine yol açar.

NAGA genindeki mutasyonlar vücutta alfa-N-asetilgalaktozaminil kalıntıları içeren kompleks bileşiklerin birikimiyle açıkça bağlantılı olsa da, bazı araştırmacılar NAGA genindeki mutasyonların Schindler hastalığıyla ilişkili nörolojik semptomlara neden olup olmadığını sorguladılar. Schindler hastalığı olan tüm bireylerde NAGA geninde mutasyonlar olmasına rağmen, hepsinde nörolojik semptomlar gelişmez. Tip I Schindler hastalığının şiddetli nörolojik semptomları, sinir liflerinin (aksonların) ucundaki karakteristik şişliklerle ilişkilidir.

Bu şişliklere distrofik akson şişlikleri veya “kürecikler” denebilir. Kürecikler, nöroaksonal distrofinin karakteristiğidir – sinir hücrelerinde şiddetli bir değişiklik. Bu şişlikler, sinir hücreleri arasındaki uyarıların iletilmesini engelleyerek düzgün sinir fonksiyonunu bozuyor gibi görünmektedir. Bazı araştırmacılar, NAGA genindeki mutasyonlara ek olarak veya bunların yerine başka faktörlerin Schindler hastalığının nörolojik semptomlarının gelişmesine neden olabileceğinden şüpheleniyor.

Örneğin, bazı araştırmacılar nörolojik semptomları olan Schindler hastalığı olan bireylerin ilgisiz bir gende ek mutasyonlar olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ancak, bu teoriyi doğrulayacak kesin bir kanıt bulunmamaktadır. Schindler hastalığının nöroaksonal distrofisine neden olan kesin karmaşık mekanizmaları belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.

Schindler hastalığı doğumdan sonra (doğum sonrası) kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta öyküsü ve çeşitli özel testlerle teşhis edilebilir. İdrar analizi (örneğin, oligosakkarit ve glikopeptid profilleri) idrarda belirli kompleks bileşiklerin artmış seviyelerini ortaya çıkarabilir (örneğin, oligosakkarituri ve glikopeptidüri). Alfa-NAGA enziminin azalmış aktivitesi, etkilenen bireylerden kültürlenmiş beyaz kan hücreleri (lökositler), kan plazması ve/veya belirli cilt hücreleri (fibroblastlar) üzerinde enzim testleri (deneyler) yapılarak doğrulanabilir.

Schindler hastalığı tip I olan çocuklarda, rektumun mukozal ve kas katmanlarından (submukozal ve miyenterik pleksus) alınan doku örneklerinin (biyopsi) incelenmesi, vejetatif (otonom) sinir sisteminin sinir hücrelerinin (aksonlar) uzantılarında lizozomal birikimi ortaya çıkarabilir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayar destekli tomografisi (CAT) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri, beynin dış tabakasının (korteks), serebellumun ve beyin sapının dejenerasyonunu ortaya çıkarabilir.

Schindler hastalığı öyküsü olan ailelerde, bozukluk amniyosentez ve/veya koryon villus örneklemesi (CVS) gibi özel testlerle doğumdan önce (doğum öncesi) teşhis edilebilir. Amniyosentez sırasında, gelişmekte olan fetüsü çevreleyen bir sıvı örneği alınır ve incelenir. Koryon villus örneklemesi sırasında, plasentanın bir bölümünden doku örnekleri alınır. Bu sıvı veya doku örnekleri üzerinde yapılan çalışmalar, alfa-NAGA enziminin aktivitesinin azaldığını ortaya çıkarabilir.

Schindler hastalığı olan bireyler için özel bir tedavi yoktur. Schindler hastalığının tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.