Retinoblastom Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Retinoblastom, gözlerin arkasını kaplayan sinir açısından zengin katmanlarda (retina) gelişen son derece nadir görülen kötü huylu bir tümördür. Retina, ışığı algılayan ve bunu sinir sinyallerine dönüştüren ve daha sonra optik sinir aracılığıyla beyne iletilen ince bir sinir hücresi tabakasıdır.

Haber Merkezi / Retinoblastom en sık üç yaşın altındaki çocuklarda teşhis edilir. Retinoblastomla ilişkili en tipik bulgu, göz merceğinin arkasındaki bir tümörden gelen ışığın yansımasıdır ve bu da göz bebeğinin beyaz görünmesine neden olur, sözde “kedi gözü refleksi” (lökokori). Ayrıca, gözler hizasız olabilir ve çapraz görünebilir (şaşılık). Etkilenen bazı çocuklarda göz(ler) kızarabilir ve/veya ağrıyabilir.

Retinoblastomun varlığı, göz küresi içindeki basıncın yükselmesiyle belirginleşen ve sıvının gözden normal drenajını engelleyen ve potansiyel olarak optik sinire karakteristik hasar veren bir durum olan glokoma neden olabilir. Retinoblastom bir gözü (tek taraflı) veya her iki gözü (iki taraflı) etkileyebilir. Retinoblastomlar iki şekilde görülür – kalıtsal ve kalıtsal olmayan. İki taraflı formlar kalıtsaldır ve genellikle daha genç yaşta teşhis edilir. Etkilenen çocukların çoğunda retinoblastom kalıtsal değildir; belirgin bir neden olmaksızın kendiliğinden oluşur.

Çocukların yaklaşık %60’ında retinoblastomun belirgin belirtisi lökokoridir. Başlangıçta lökokori yalnızca belirli açılarda veya belirli ışık koşullarında tespit edilebilir. Lökokori genellikle flaşlı fotoğrafçılıkta görülür. Lökokori, retinoblastom dışındaki durumlardan kaynaklanabilir. Lökokori tespiti, bir göz uzmanı (oftalmolog) tarafından derhal değerlendirilmeyi gerektirir.

Retinoblastomun bir diğer yaygın ilk belirtisi, gözlerin genellikle çapraz göründüğü (şaşılık) yanlış hizalanmasıdır. Şaşılık, lökokoriden önce veya aynı anda gelişebilir. Diğer belirtiler kırmızı, iltihaplı göz(ler) veya gözlerin tekrarlayan, kontrolsüz hareketleridir (nistagmus). Daha az sıklıkla, semptomlar arasında göz bebeği boyutunda farklılıklar (anizokori), göz bebeği renginde farklılıklar (heterokromi), göz küresinin büyümesi (büftalmos), göz küresinin öne doğru çıkması veya “şişmesi” (ekzoftalmos), görme azalması, göz yuvasının yumuşak dokularının iltihabı (orbital selülit) veya göz iltihabı (üveit), üvea adı verilen gözün orta tabakasının iltihabı yer alabilir.

Bazı bebeklerde, gözün vitrözüne yakın bir yerden kan sızması olan vitröz kanaması olabilir. Vitröz, gözün ortasını dolduran berrak, jöle benzeri bir sıvıdır. Vitröz kanaması görme kaybına neden olabilir. Etkilenen bazı çocuklarda, kornea ile göz irisi arasındaki boşlukta kan birikmesi veya birikmesi görülebilir. Buna hifema denir ve kan, irisin ve göz bebeğinin çoğunu veya tamamını kaplayarak bebeğin görüşünü kısmen veya tamamen engelleyebilir. Hifema ağrılıdır. Ek semptomlar arasında göz merceklerinin bulanıklaşması (katarakt) veya göz içindeki sıvı basıncının yükselmesi, sıvının gözden normal şekilde dışarı akmasını engellemesi ve potansiyel olarak optik sinire zarar vermesi (glokom) bulunur. Özellikle glokom mevcut olduğunda, gözde ağrı da görülebilir.

Çocukların üçte ikisinde sadece bir göz etkilenir (tek taraflı). Her iki göz de etkilendiğinde, tümörler genellikle aynı anda gelişir. Bazı durumlarda, bir gözünde tümör olan çocukların ilerleyen yaşlarında etkilenmeyen gözlerinde de tümör gelişir. Çoğu çocukta, retinoblastom sadece gözü etkiler ve çevreleyen dokuya yayılmaz. Ancak, retinoblastom erken teşhis edilmezse, tümör yayılarak gözü çevreleyen dokuyu veya merkezi sinir sistemi, lenf düğümleri, iskelet veya akciğer gibi vücudun diğer kısımlarını etkileyebilir. Buna ekstraoküler veya metastatik retinoblastom denir. Metastatik hastalığın belirti ve semptomları arasında istenmeyen kilo kaybı, kusma, baş ağrıları ve nörolojik bozukluk bulunur.

Bazı bebeklerde ve çocuklarda beyinde ve gözde retinoblastoma gelişir. En yaygın ek tümör olan pinealoblastoma, pineal bezde oluşabilir. Bu duruma trilateral retinoblastoma denir. Trilateral retinoblastoma, bilateral veya kalıtsal retinoblastoma olan bireylerin %5’inden azında gelişir. Unilateral veya kalıtsal olmayan retinoblastomada daha da nadirdir.

Kromozomlar insan hücrelerinin çekirdeğinde bulunur ve her bir bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücudu hücreleri normalde 46 kromozoma sahiptir, bunların 23’ü anneden, 23’ü ise babadan kalıtılır. 1’den 22’ye kadar numaralandırılan insan kromozom çiftlerine otozomlar denir ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” olarak adlandırılan kısa bir kolu ve “q” olarak adlandırılan uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda ayrılır. Örneğin, “kromozom 13q14.1-q41.2”, kromozom 13’ün uzun kolundaki 14.1-14.2 bantlarını ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin yerini belirtir. Retinoblastoma geni RB1, kromozom 13’ün uzun kolunda (q) yer alır (13q14.1-q14.2).

Retinoblastoma, RB1 geninin her iki kopyası da bir gen değişikliğinden (mutasyonundan) etkilendiğinde oluşur. Genler, vücudun birçok işlevinde kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, etkisiz veya yok olabilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. Kansere neden olabilen iki tür gen vardır: varlıklarıyla kansere neden olanlar (onkogenler) ve yokluklarıyla kansere neden olanlar (tümör baskılayıcı genler).

Her iki tür de normalde hücre büyümesini düzenleyen sıradan genlerin değiştirilmiş veya eksik versiyonlarıdır. Onkogenler baskın olma eğilimindedir ve eşleştirilmiş kopyalardan (aleller) biri bozuk olduğunda kontrol dışı büyümeye (kanser) neden olur. RB1 geni gibi tümör baskılayıcı genler normalde hücre büyümesini sınırlar veya durdurur. Hastalığa neden olmak için her iki alelin de bozuk olması gerektiğinden çekinik genlerdir. Tümör baskılayıcı genler mutasyona uğradığında, hücreler vahşice çoğalabilir (proliferasyon) ve kansere neden olabilir. Normal gen mevcut olduğunda, kanserin gelişmesini önledikleri görülmektedir.

RB1 geninin bir kopyasındaki bir değişikliği miras almak, retinoblastomun oluşması için yeterli değildir. Retinoblastomlu çocuklarda kanser gelişiminin, Nobel ödüllü Dr. Albert Knudsen tarafından ilk kez tanımlanan “iki vuruş” hipotezini izlediği düşünülmektedir. Bu hipotez, RB1 geninin kalan normal kopyasına zarar veren ikinci bir vuruşun kanser gelişimi için gerekli olduğunu belirtir.

İkinci vuruş, gebe kaldıktan sonra herhangi bir noktada (somatik olarak) bir retinal öncü hücrede meydana gelir. Araştırmacılar bu ikinci vuruşun nedenini bilmiyorlar ancak kalıtsal bir mutasyona sahip çocukların çoğu retinoblastom geliştirdiğinden neredeyse her zaman meydana gelir. Genetikçiler bunu yüksek penetrasyona sahip, genetik olarak çekinik, baskın olarak kalıtılan bir hastalık olarak tanımlardı. Dr. Knudsen’in retinoblastom kavramı, tüm kanserlerin nedeninin anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.

Retinoblastoma vakalarının yaklaşık %60’ı kalıtsal olmayan ve %40’ı kalıtsaldır. Kalıtsal olmayan vakaların hepsi sadece bir gözü etkiler (tek taraflı). Kalıtsal olan vakaların %40’ının yaklaşık %85’inde her iki gözü etkileyen birden fazla tümör gelişir (çift taraflı). Kalıtsal vakaların kalan %15’i sadece bir gözü etkiler. Retinoblastomalı bazı bireyler, özellikle her iki gözünü etkileyen tümörleri olanlar, genel nüfusa göre daha sonraki yaşamlarında osteojenik sarkom (bir kemik kanseri türü) gibi diğer kanser türlerini geliştirme açısından daha büyük risk altında olabilir. Genetik test, bir hastanın kalıtsal mı yoksa kalıtsal olmayan mı retinoblastoma olduğunu belirleyebilir ve özellikle daha fazla çocuk sahibi olmayı planlıyorlarsa ailelere danışmanlık yapmak için kritik öneme sahiptir.

Retinoblastoma vakalarının çoğu, her iki RB1 genindeki ardışık mutasyonlardan kaynaklanır . Kalıtımsal olmayan retinoblastoma vakaları, döllenmeden sonra oluşan ve ebeveynlerden geçmeyen somatik mutasyonların sonucudur. Bu tür mutasyonlar, belirgin bir neden olmaksızın rastgele oluşur. İki RB1 geninden birinde mutasyon meydana gelir. İkinci bir olay, ikinci gendeki bir mutasyon veya ikinci genin kaybıyla oluşur. “Heterozigotluk kaybı” olarak adlandırılan bu kayıp, kontrolsüz hücresel büyümeye ve bir gözde tümör oluşumuna (tek taraflı) yol açar. Kalıtımsal retinoblastoma vakalarının yaklaşık %25’inde, RB1 genindeki ilk mutasyon bir ebeveynden geçer.

Bu hastaların ailesinde hastalık öyküsü olabilir ancak bazen bir ebeveyn, değiştirilmiş RB1 geninin taşıyıcısı olabilir ancak herhangi bir semptom göstermeyebilir (asemptomatik). Değişmiş genin etkilenen ebeveynden bir çocuğa geçme riski her gebelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Kalıtsal retinoblastom vakalarının diğer %75’inde, ilk RB1 mutasyonu bir germ hattı hücresinde rastgele (kendiliğinden) bir genetik değişiklik olarak meydana gelir. Bu durumlarda, retinoblastom kalıtsal değildir ve aynı ailedeki başka bir çocuğun tümör geliştirme riski son derece düşüktür. Ancak etkilenen birey, potansiyel olarak değiştirilmiş geni aktarabilir.

Son derece nadir durumlarda, çocuklarda kromozom 13’ün uzun kolunda genetik materyal (delesyon veya monozomi olarak bilinir) eksik olduğu için retinoblastom gelişir. Eksik genetik materyal RB1 genini ve ayrıca yakındaki birkaç geni içerir. Sonuç olarak, ek semptomlar mevcuttur. Bu çocuklar kısmi monozomi 13q olarak sınıflandırılır.

Retinoblastom tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta öyküsü, karakteristik semptomların tanımlanması ve çeşitli özel testler temelinde yapılır. Genellikle ortaya çıkan semptom lökokoridir. Bir veya birden fazla tümörün varlığını tespit etmek için gözün iç kısmının tam bir muayenesi (anestezi altında fundoskopik muayene – EUA) yapılabilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), tümörün/tümörlerin kapsamını belirlemek ve tümörün çevredeki yapılara veya dokuya yayılıp yayılmadığını belirlemek için kullanılabilir. Diğer durumları ekarte etmek için ultrasonografi kullanılabilir. Çocukta kalıtsal retinoblastom varsa ek radyasyon kaynaklı tümör riski nedeniyle genellikle bilgisayarlı tomografi (BT) taramalarından kaçınılır.

Retinoblastomun tedavisi öncelikle etkilenen göz(ler)de yaşamı korumaya ve ardından görmeyi korumaya yöneliktir. Tedavi oldukça kişiselleştirilmiştir, bu da etkilenen bir bireyin diğer bir bireyden önemli ölçüde farklı tedavi alabileceği anlamına gelir.

Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları veya birincil bakım hekimleri, cerrahlar, göz problemlerini değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (oftalmologlar veya pediatrik oftalmologlar), kanseri değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (onkologlar veya pediatrik onkologlar), kanseri tedavi etmek için iyonlaştırıcı radyasyon kullanımında uzmanlar (radyasyon onkologları), klinik sosyal hizmet görevlileri ve diğer sağlık profesyonelleri, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamak zorunda kalabilir. Genetik danışmanlık, kalıtsal retinoblastoma formlarına sahip etkilenen bireyler ve aileleri için faydalıdır. Psikososyal destek, tüm aile için de önemlidir.

Belirli tedavi yöntemleri, tümörün(lerin) boyutu, tümörün(lerin) tam konumu, bir veya iki gözün etkilenip etkilenmediği, birincil tümörün boyutu (evre), kötü huylu tümör derecesi (derece), tümörün yayılıp yayılmadığı (metastaz yapıp yapmadığı), bireyin yaşı ve genel sağlık durumu ve yeterli görmeyi koruma olasılığı gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Kullanılacak uygun terapötik müdahalelerle ilgili kararlar, hekimler ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından hastanın ailesiyle dikkatli bir şekilde istişare edilerek ve hastanın durumunun özelliklerine dayanarak, olası faydalar ve riskler, hasta tercihi ve diğer uygun faktörler hakkında kapsamlı bir tartışma yapılarak verilmelidir.

Retinoblastomu tedavi etmek için lokal ve sistemik kemoterapi, kriyoterapi, lazer fotoablasyonu, termoterapi, radyoterapi ve etkilenen gözün cerrahi olarak çıkarılması (enükleasyon) dahil olmak üzere çeşitli farklı tedavi yöntemleri mevcuttur. Son birkaç on yılda, retinoblastom için bir tedavi olarak enükleasyon oranı önemli ölçüde düşmüştür ve genellikle tedaviden sonra hastalığı tekrarlayan veya tedaviye dirençli olan ve etkilenen gözde yararlı bir görüş kalmayan kişiler için ayrılmıştır. Doktorlar ayrıca kemoterapi ilaçlarına sistemik maruziyeti sınırlamaya ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde ikinci bir kanser geliştirme riskinin artması nedeniyle radyoterapi kullanmaktan kaçınmaya çalışırlar.

Daha küçük tümörleri olan kişiler, etkilenen gözün görme yetisini korumaya yönelik daha az invaziv yöntemlerle tedavi edilebilir. Bu yöntemler arasında lokal kemoterapi, dokuyu ve kanser hücrelerini yok etmek için aşırı soğuk kullanan bir prosedür (kriyoterapi), dokuyu ve kanser hücrelerini ısıtmak ve yok etmek için yoğun, odaklanmış ışık (örneğin lazer tedavisi) kullanan bir prosedür (fotokoagülasyon), tümör hücrelerini ısıtmak ve öldürmek için farklı bir lazer türünün kullanımı (termoterapi) veya brakiterapi veya harici ışın radyoterapisi gibi dokuyu ve kanser hücrelerini yok etmek için lokal radyasyon kullanan prosedürler (radyoterapi) yer alır.

Lokal kemoterapi, kanser karşıtı ilaçların doğrudan vitreusa (intravitreal) veya gözlerin atardamarlarına (intra-arteriyel) enjekte edilmesini içerebilir ve genellikle kriyoterapi, termoterapi ve fotokoagülasyon gibi tedavilerle birlikte kullanılır. Retinoblastoma için yaygın kemoterapi ilaçları arasında melfalan, karboplatin, etoposid, vinkristin ve topotekan bulunur. Lokal kemoterapi genellikle retinoblastoma bir gözü etkilediğinde (tek taraflı) ve bazen de retinoblastomalar her iki gözü etkilediğinde (çift taraflı) kullanılır.

Brakiterapi, aynı zamanda dahili radyasyon terapisi veya radyoaktif plak terapisi olarak da bilinir. Brakiterapi sırasında, radyoaktif madde (implant) genellikle tümörün tabanına yakın bir yere göz yuvasına yerleştirilir. İmplant orada birkaç gün bırakılır. Bu prosedür yalnızca küçük tümörleri olan bireyler için kullanılır.

Harici ışın radyoterapisinde, lazer ışınları bir makine tarafından retinaya yönlendirilerek kanser hücrelerini yok eder. Bu radyoterapi türü ayrıca gözün dışına yayılmış (ekstraoküler hastalık) ancak hala göz yuvasında bulunan hastalığı, merkezi sinir sistemi tutulumunu ve/veya vücuttaki diğer bölgelere yayılmış kanseri (metastatik hastalık) tedavi etmek için de kullanılabilir. Harici ışın radyoterapisi yakındaki sağlıklı dokuyu etkileyebilir ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde ikinci bir kanser geliştirme riskini artırabilir. Harici ışın radyoterapisi nadiren kullanılır ve genellikle diğer tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen kişiler için ayrılmıştır.

Sadece bir gözü etkilenen ve yeterli görmeyi koruma olasılığı düşük olan bireylerde, etkilenen gözün enükleasyonu yapılabilir. Bu, bu prosedüre giren çocukların yaklaşık %90’ı için tedavi edicidir.

Birden fazla veya büyük tümörleri olan kişiler, belirli kanser karşıtı ilaçların (kemoterapi) bir kombinasyonu veya etkilenen gözün cerrahi olarak çıkarılması (nükleasyon) ve optik sinirin bir kısmı ile tedavi edilebilir. Bazen, tümör cerrahi olarak veya radyoterapi ile tedavi edilmeden önce retinoblastomun boyutunu küçültmek için kemoterapi ilaçları verilir (kemoredüksiyon).

Her iki gözü de etkilenen çoğu çocukta, daha şiddetli etkilenen göz enükleasyonla tedavi edilir. Geriye kalan göz, görmeyi korumak için kriyoterapi, radyasyon terapisi veya fotokoagülasyonla tedavi edilir.

Metastatik hastalığı veya trilateral retinoblastomu olan çocuklar gibi ekstraoküler hastalığı olan çocuklar, harici ışın radyoterapisi ile birlikte sistemik kemoterapi ile tedavi edilebilir. Sistemik kemoterapi, ağız yoluyla verilen veya doğrudan damara enjekte edilen kanser karşıtı ilaçların kullanımıdır. Merkezi sinir sistemi tutulumu olan bireylerde kemoterapi doğrudan beyni ve omuriliği çevreleyen sıvıya (intratekal) verilebilir. Bu ilaçlar vücudun her yerine yayılır.

Retinoblastoma Tedavisinin Geç Etkileri: Kanser tedavisinin geç etkileri, çocukluk çağındaki kanserden kurtulanların, çocukluk çağındaki tedavinin bir sonucu olarak yıllar sonra sorunlar geliştirme riski anlamına gelir. Retinoblastoma için radyoterapi gören çocuklarda, daha sonraki yaşamlarında ikinci, farklı bir kanser geliştirme riski vardır. En sık görülen kanser türü osteojenik sarkomdur (bir kemik kanseri türü). Sistemik kemoterapi veya lokal oftalmolojik tedavi gören çocuklarda görme netliğinde (görme keskinliğinde) azalma gelişebilir. Sistemik karboplatin ile tedavi edilen bazı çocuklarda işitme kaybı bildirilmiştir.