Piruvat Kinaz Eksikliği Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi
Piruvat kinaz eksikliği (PKD), hemolitik anemi olarak adlandırılan, kırmızı kan hücrelerinin erken yıkımı ile karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır. Anemi, kan dolaşımında düşük düzeyde kırmızı kan hücresi olduğunda kullanılan genel bir terimdir ve hemolitik (veya hemoliz), kırmızı kan hücrelerinin erken parçalanması anlamına gelir.
Haber Merkezi / Kırmızı kan hücreleri kemik iliğinde oluşur ve daha sonra kan dolaşımına salınır. En genç kırmızı hücreler ilk kez kan dolaşımına salındığında bunlara retikülosit adı verilir. Kırmızı kan hücreleri vücutta dolaşarak dokulara oksijen sağlar. Sağlıklı kırmızı kan hücreleri yaklaşık 120 gün dayanır.
PKD, PKLR genindeki piruvat kinaz enziminin eksikliğine yol açan değişikliklerden (varyantlar veya mutasyonlar) kaynaklanır . Bu varyantlar otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Piruvat kinaz, glikoliz adı verilen bir süreçte hücrelerin şekeri (glikozu) enerjiye (adenozin trifosfat, ATP denir) dönüştürmesine yardımcı olan bir enzimdir. Kırmızı hücreler enerji için bu sürece bağımlıdır ve bu nedenle piruvat kinaz eksikliği, kırmızı hücre enerjisinde eksikliğe ve erken kırmızı hücre tahribatına (hemoliz) yol açar. Piruvat kinaz eksikliği olan kırmızı hücreler 120 gün yerine yalnızca birkaç günden haftalara kadar dayanır.
PKD’nin şiddeti büyük ölçüde değişebilir. Bazı kişilerde hafif semptomlara neden olabilirken, bazılarında daha şiddetli semptomlar gelişebilir.
Piruvat kinaz eksikliğinden kaynaklanan semptomlar oldukça değişken olabilir. Bir kişiyi nasıl etkilediği, başka bir kişiyi nasıl etkilediğinden önemli ölçüde farklı olabilir. Bazı kişilerde bu bozukluk doğumda yaşamı tehdit edici olabilir. Diğer bireylerde bu bozukluğun hafif semptomları olabilir veya hiç semptom olmayabilir ve yetişkinliğe teşhis konulamayabilir. Diğerleri çocuklukta veya yetişkinlikte semptomlar geliştirebilir. Ana bulgu olan hemolitik anemi kronik, yaşam boyu süren bir durumdur.
Yenidoğanlar: Doğumdan önce, anemisi olan bazı gelişmekte olan fetüslerde fetal hidrops adı verilen bir durum gelişebilir. Bu, fetüsün doku ve organlarında büyük miktarda sıvının biriktiği ciddi bir durumdur. Anemi nedeniyle kalbin oksijen sağlamak için normalden daha fazla miktarda kan pompalaması gerektiğinden gelişir. Gelişmekte olan fetüsteki anemi aynı zamanda zayıf büyümeye veya erken doğuma da yol açabilir. Bazı yenidoğanlarda doğumda karaciğer ve/veya dalak büyümesi, akciğerlerdeki ve kalbin sağ tarafındaki atardamarlarda yüksek tansiyon (pulmoner hipertansiyon), iltihaplanma ve/veya karaciğer hastalığı belirtileri gibi ciddi semptomlar görülebilir.
Doğumda, bazı bebeklerde ciddi anemi ve derinin ve göz aklarının sararması anlamına gelen şiddetli sarılık olabilir. Sarılık, vücutta bilirubin seviyesinin yüksek olmasından kaynaklanır. Normalde eski veya hasar görmüş kırmızı kan hücreleri dalakta parçalandığında bilirubin kan dolaşımına salınır. Bu tip bilirubine konjuge olmayan (veya dolaylı) bilirubin denir. Konjuge olmayan bilirubin karaciğer hücreleri tarafından alınır, konjuge bilirubine dönüştürülür ve bağırsaklara ve ardından dışkıya atılır. Hemolizde kan dolaşımına fazla miktarda bilirubin salınır ve karaciğer konjugasyon sürecine ayak uyduramaz. Yüksek bilirubin düzeylerine sahip çocuklar ve yetişkinlerin aksine, bebeklerde yüksek bilirubin düzeyleri, toksik bilirubin düzeylerinin birikmesiyle karakterize edilen nörolojik bir durum olan kernikterusa yol açabilir. Yenidoğanlarda yüksek bilirubin seviyeleri, kernikterus riskini önlemek için agresif tedavi gerektirir.
Çocuklar ve yetişkinler: Çocuklarda ve yetişkinlerde en sık görülen bulgu anemidir. Anemi yorgunluk, bitkinlik, artan uyku ihtiyacı, halsizlik, baş dönmesi, baş dönmesi, sinirlilik, baş ağrısı, soluk ten rengi, nefes almada zorluk (nefes darlığı), nefes darlığı ve kalp semptomlarına neden olabilir.
Sarılık veya skleral sarılık derecesi, toplam konjuge olmayan bilirubin miktarına bağlıdır. Bu hem hemoliz derecesine hem de bireyin genetik olarak belirlenen bilirubini metabolize etme yeteneğine göre belirlenir. Gilbert sendromlu kişiler, karaciğerde bilirubinin işlenmesinde rol oynayan bir enzimin üretimini azaltan kalıtsal bir duruma (bir gen varyantının iki kopyası) sahiptir. Gilbert sendromu yaygındır, dolayısıyla birinin hem PKD hem de Gilbert sendromunu miras alması mümkündür. PKD’li çocuklar ve yetişkinler safra taşı geliştirebilir. Safra taşları safra kesesinde oluşan, safra kanallarını tıkayan ve ağrıya neden olan küçük, sert kitlelerdir. Safra taşları, konjuge olmayan bilirubinin artması nedeniyle PKD’li çocuklarda ve yetişkinlerde sık görülen bir komplikasyondur. Devam eden hemoliz nedeniyle safra taşı riski yaşam boyudur.
Etkilenen bireylerde dalak büyümesi (splenomegali) de gelişebilir. Dalağın bir işlevi kırmızı kan hücrelerini filtrelemektir. Anormal kırmızı kan hücrelerini filtrelediği için dalak genişler. Genişlemiş bir dalak genellikle ağrıya neden olmaz.
Hemolitik ataklar, stresörlerin veya hemoliz tetikleyicilerinin varlığında gelişir; bunlar çoğunlukla enfeksiyonlardır ve bu nedenle çocuklukta daha sık görülür. Hamilelik aynı zamanda yaygın bir hemolitik tetikleyici olabilir. Bu ataklar sırasında bireyin yorgunluk, solgunluk, skleral sarılık, sarılık ve/veya koyu renkli idrar gibi semptomları kötüleşir. Aplastik bir krize parvovirüs B19 enfeksiyonu (Beşinci hastalık olarak da bilinir) neden olur. Bu genellikle yüksek ateşe ve yüz kızarıklığına neden olur. PKD’li bireylerde parvovirüs enfeksiyonu, kemik iliğinde retikülosit üretimini azaltır veya durdurur ve dolayısıyla hemoglobin seviyesini düşürür. PKD’li bireylerdeki aplastik krizler sıklıkla kan nakli gerektirir.
Aşırı demir yükü PKD hastalarında en sık görülen bulgulardan biridir. Aşırı demir yükü hem kan nakli yapılan kişilerde hem de hiç kan nakli yapılmamış kişilerde ortaya çıkabilir. Aşırı demir yükü, vücudun çeşitli organlarında en sık karaciğerde anormal demir birikmesidir, ancak demir yüklenmesi kalpte ve hormon üreten organlarda da (endokrin organlar) meydana gelebilir. Önemli miktarda demir birikene kadar demir yüklemesi semptomlarla ilişkili değildir, bu nedenle PKD’li tüm bireylerde demir çalışmalarının düzenli olarak izlenmesi önemlidir.
PKD’de başka komplikasyonlar da ortaya çıkabilir. Ergenler ve yetişkinlerde genellikle kemik kırılması riskinde artışla birlikte zayıf kemikler (osteopeni veya osteoporoz) gelişir. Yetişkinlerde, genellikle ayak bileklerinin çevresinde cilt yaraları (ülserler) gelişebilir. Daha az görülen diğer komplikasyonlar arasında pulmoner hipertansiyon ve kemik iliği dışında kan hücresi üretimi (ekstramedüller hematopoez) yer alır. Hastalarda PKD’nin kronik etkilerine bağlı zihinsel sağlık sorunları gelişebilir.
Piruvat kinaz eksikliğine PKLR genindeki bir değişiklik neden olur . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir.
PKLR geni , piruvat kinaz olarak bilinen özel bir proteinin (enzim) yaratılmasına (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir. Bu gen değiştiği için fonksiyonel piruvat kinaz enziminde eksiklik vardır. Kırmızı kan hücreleri, uygun enerji üretimini sağlamak için çeşitli enzimler kullanır. Enerji, glikoliz adı verilen kimyasal bir işlemle üretilir. Glikoliz, hücre için enerji üretmek üzere şekerin (glikoz) parçalandığı kimyasal bir yoldur. Piruvat kinaz enzimi, adenozin trifosfat (ATP) adı verilen kimyasal bir bileşiği parçalar. Bu enzim eksik olduğundan ATP eksikliği oluşur. Bu, kırmızı kan hücrelerinin dehidrasyonuna ve anormal kırmızı hücre şekillerine yol açar. Değiştirilen kırmızı kan hücresinin ömrü kısalmış olup hemolitik anemiye yol açmaktadır. Değişen kırmızı hücreler yok edildikçe yeni kırmızı hücreler (retikülositler) oluşturulur ve bu da artan kırmızı hücre yıkımı ve artan kırmızı hücre üretimi arasında bir denge oluşturur.
Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif bir düzende kalıtsal bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için bir gendeki her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki varyantı miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen varyantı alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacak ancak semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem gen varyantını geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. PKD’li bireylerin çoğunda iki farklı PKLR gen varyantı (bileşik heterozigotlar) bulunur.
Piruvat kinaz eksikliği tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ilk laboratuvar değerlendirmesine ve çeşitli özel testlere dayanır.
Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çalışmasını gerektirebilir. Çocuk doktorları veya genel dahiliye uzmanları, kan hastalıklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar (hematologlar) ve diğer sağlık profesyonellerinin tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Semptomlar hastalar arasında farklılık gösterdiğinden kişiye özel bir tedavi planı geliştirilmelidir.
Yenidoğanlar: Fetal hidrops gelişirse veya hamilelik sırasında anemiye bağlı büyüme geriliği belirtileri varsa, gelişmekte olan fetüse kan nakli (intrauterin transfüzyon) gerekli olabilir. PKD’li yenidoğanların çoğunda, kırmızı hücrelerin parçalanması ve olgunlaşmamış karaciğerlerinin bilirubini konjuge edememesi nedeniyle sarılık gelişir. Etkilenen bazı bebeklerde bilirubinemi için fototerapi gerekebilir. Bu işlem sırasında gözler korunurken yoğun ışık çıplak cilde odaklanır. Bu, bilirubin metabolizmasını ve atılımını hızlandırmaya yardımcı olur. Şiddetli sarılığı olan bazı yenidoğanlarda kan değişimi gerekli olabilir. Değişim transfüzyonu, bir bireyin kanının alınması ve yerine bir donörün kanının verilmesidir.
Bebekler, çocuklar ve yetişkinler: PKD’li bebeklerde, çocuklarda ve yetişkinlerde kan transfüzyonu kullanılabilir. Transfüzyon kararı hemoglobin düzeyine değil, bireyin hemolitik anemiyi nasıl tolere ettiğine bağlıdır. Amaç mümkünse kan naklinden kaçınmaktır, ancak özellikle yaşamın ilk yıllarında büyüme ve gelişmeyi desteklemek ve yorgunluk veya yetersiz beslenme gibi semptomları önlemek için kan nakli gerekli olabilir. Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde, özellikle semptomlar bireyler arasında çok farklı olduğundan, kan nakli için standart bir kriter veya program yoktur. Anemi nedeniyle günlük semptomları olan kişiler için düzenli kan nakli önerilebilir. Diğerleri yalnızca akut enfeksiyonlarda veya hamilelikte transfüze edilebilir. Diğer bireylere asla kan nakli yapılmayabilir.
Kırmızı hücre nakilleri zamanla demir birikmesine neden olur. Vücudun demirden kurtulma mekanizması yoktur ve bu nedenle tekrarlanan kırmızı hücre transfüzyonları ile demir karaciğerde birikmeye başlar. Aşırı demir yükü, PKD’li bireylerde, kırmızı hücre transfüzyonu olmasa bile, diyetten emilimin artması nedeniyle yaygın olarak ortaya çıkar. Şelasyon ajanları demire bağlanarak vücuttan kolaylıkla atılabilen maddeler oluşturur. Demirin vücuttan boşaltılması için flebotomi (kanın düzenli olarak alınması) kullanılabilir ancak anemisi olan kişilerde genellikle iyi tolere edilmez.
2022 yılında mitapivat (Pyrukynd), PKD’li yetişkinlerde hemolitik anemiyi tedavi etmek için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı. Çalışmalar mitapivatın PKD hasta alt grubunda hemoglobini arttırdığını, hemolizi azalttığını ve günlük yaşam kalitesini iyileştirdiğini göstermiştir. Devam eden tedaviyle etki yıllarca korunabilir. PKD’li bireyler için mitapivatın uzun vadeli güvenliği ve etkinliği konusunda devam eden araştırmalar bulunmaktadır. Belirli PKLR gen varyantlarına sahip hastalarda hemoglobin yanıtı daha muhtemel olabilir .
Bazen dalağın cerrahi olarak çıkarılması (splenektomi) önerilebilir. Bireylerin sık kan nakline ihtiyaç duyması veya sık sık anemi semptomları göstermesi durumunda dalağın çıkarılması düşünülebilir. Hem açık cerrahi hem de laparoskopik splenektomi çoğu kişide aneminin kısmen iyileşmesine yol açmıştır. Bununla birlikte, bu cerrahi prosedür, yaşamı tehdit eden kan dolaşımı enfeksiyonları ve kan pıhtılaşması (tromboz) gibi potansiyel riskler taşır ve bunlar, splenektominin potansiyel faydalarına kıyasla ağır basar. Splenektomi sonrası enfeksiyon riski göz önüne alındığında, çoğu kişi splenektomiye başlamadan önce en az 5 yaşına kadar bekler. Bireylerin splenektomi öncesi ve sonrasında ek aşılar yaptırmaları, splenektomi sonrası profilaktik antibiyotik almaları ve ömür boyu katı ateş kurallarına uymaları da önemlidir.
Destekleyici bakım, safra taşı riski nedeniyle safra kesesinin izlenmesini içerebilir. Safra kesesinin çıkarılması (kolesistektomi), semptomatik safra taşı olan bireylerde ve splenektomi sırasındaki bireylerde takip edilir. Artan kırmızı hücre üretimini destekleyen folik asit takviyesi sıklıkla reçete edilir. Geç ergenlik döneminden veya erken yetişkinlik döneminden itibaren kemik yoğunluğu taramaları ile düzenli izleme yapılmalıdır. D vitamini, kalsiyum ve egzersiz kemik sağlığı için önemli olabilir.
Allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) PKD’yi iyileştirebilir. Bu, özellikle kronik kan transfüzyonuna ihtiyaç duyan sınırlı sayıda kişide uygulanmıştır. Allojenik kök hücre naklinde, etkilenen kişiler kemoterapi tedavisinden sonra sağlıklı bir donörden hematopoietik kök hücreler alırlar. Bu, nakil ile ilgili komplikasyonlardan ölmek de dahil olmak üzere önemli riskler taşıyan önemli bir tıbbi prosedürdür. Avrupa ve Asya’da PKD’li kişilerin yalnızca küçük bir kısmı HSCT’ye girmiştir. Çoğu doktor, risk-fayda oranının HSCT’ye göre splenektomi lehine olduğunu düşünmektedir. Bu tedavinin belirli PKD’li kişiler için uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.
