Piruvat Dehidrojenaz Kompleksi Eksikliği Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Piruvat dehidrojenaz kompleksi eksikliği (PDCD), piruvat dehidrojenaz kompleksindeki (PDC) üç enzimden birinin eksikliğinden kaynaklanan nadir bir karbonhidrat metabolizması bozukluğudur. Hastalık belirtilerinin başlangıç ​​yaşı ve şiddeti büyük farklılıklar göstermektedir.

Haber Merkezi / Doğum öncesi dönemde veya bebeklik döneminde başlayan PDCD semptomları olan bireyler genellikle erken çocukluk döneminde ölürler. Çocukluğun ilerleyen dönemlerinde PDCD geliştirenler nörolojik semptomlara sahip olabilir ancak genellikle yetişkinliğe kadar hayatta kalırlar. PDCD’li bireylerin çoğunda X kromozomunda bulunan PDHA1 geninde bir anormallik vardır. Etkilenen bireylerin daha küçük bir yüzdesi, otozomal resesif kalıtımı takip eden bozukluğun formlarına sahiptir.

PDCD’li bireyler, bebeklik döneminde ölümcül laktik asidozdan kronik nörolojik fonksiyon bozukluğuna kadar uzanan geniş bir semptom yelpazesinden etkilenir. PDCD’li bireylerin tümü doğumda etkilenmez, ancak neredeyse tamamı yaşamlarının ilk yılında hastalığın belirtilerini gösterir. Yetersiz beslenme, uyuşukluk ve hızlı nefes alma (takipne) dahil olmak üzere PDCD’nin en yaygın görülen özellikleri, kandaki laktik asit seviyelerinin artmasından kaynaklanmaktadır. Diğer erken semptomlar arasında motor gecikmeler, zayıf kas tonusu (hipotoni) ve nöbetler gibi nörolojik fonksiyon bozukluklarının yanı sıra nörogörüntülemede beyin yapısal anormallikleri yer alır.

PDCD’li birçok bireyde ayrıca gelişimsel gecikmeler, koordinasyon bozukluğu (ataksi) ve solunum yolu enfeksiyonları/sıkıntıları vardır. Semptomlar doğum öncesi dönemde veya doğumdan hemen sonra başladığında, nörolojik gelişim ciddi şekilde etkilenebilir ve büyük eksikliklere neden olabilir. Bununla birlikte, semptomları doğumdan çok sonra başlayan bireyler, ataksi gibi semptomların aralıklı olarak ortaya çıkmasıyla birlikte normal nörolojik gelişime sahip olabilirler.

PDCD, piruvat dehidrojenaz kompleksinin bileşenlerini kodlayan genlerdeki anormalliklerden kaynaklanır. Piruvat dehidrojenaz kompleksi üç enzim (E1, E2 ve E3) ve birden fazla koenzim içerir. E1 enzimi bir alfa ve bir beta alt biriminden oluşur. PDCD’ye en yaygın olarak E1 alfa alt birimini, E1-alfa alt birimi piruvat dehidrojenaz genini veya PDHA1’i kodlayan gendeki anormallikler neden olur. PDHA1 geninde, PDCD’ye neden olduğu bilinen, PDHA1 varyantları olarak da adlandırılan birçok farklı anormallik vardır. PDHA1 varyantlarının çoğu sporadiktir, yani bunlar PDHA1 genindeki yeni değişikliklerdir ve kalıtsal değildir. Ancak bu gen X kromozomunda yer aldığından kalıtsal olarak X’e bağlı resesif kalıtım modelini takip eder.

X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerinde çalışmayan bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde ortaya çıkan durumlardır. X kromozomlarından birinde çalışmayan bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri çalışmayan geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, çalışmayan bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanacaktır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25.

X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, çalışmayan geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.

Bazen PDCD’ye piruvat dehidrojenaz kompleksinin farklı alt birimlerini kodlayan genlerdeki anormallikler neden olur. Bu genler arasında PDHX, PDHB, DLAT, PDP1 ve DLD bulunur . Bu genlerdeki anormallikler otozomal resesif kalıtım modelini takip eder.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Biyokimyasal anormallikler, doğumdan kısa bir süre sonra şiddetli asidozdan (kanda anormal derecede yüksek laktik asit seviyeleri) hafif yüksek seviyelere, çoğu zaman karbonhidrat bakımından zengin bir yemeğin ardından değişir. Bazı hastalarda kan laktat düzeyindeki yükselme yalnızca akut ataklar sırasında görülür. Anormal derecede büyük miktarda alanin amino asidinin atılımı (alaninüri) yalnızca akut ataklar sırasında ortaya çıkabilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) gibi görüntüleme çalışmaları, ciddi hastalıkla ilişkili yapısal beyin anormalliklerini ortaya çıkarabilir. Kesin bir klinik tanı, lökositlerde, fibroblastlarda veya doku biyopsisinde anormal PDC enzim seviyelerinin veya fonksiyonunun ölçülmesiyle yapılabilir.

Genetik tanı, PDHA1, PDHX, PDHB, DLAT, PDP1 veya DLD genlerindeki patojenik varyantların tanımlanmasıyla konulabilir.

PDCD’ye özgü hiçbir tedavi mevcut değildir. Dikloroasetat, laktik asidozu tedavi etmek için akut ataklar sırasında intravenöz olarak veya düzenli olarak oral olarak uygulanabilir. Etkilenen bireylerin çoğu, ketojenik (düşük karbonhidratlı, yüksek yağlı) diyeti sürdürmekten ve nöbetleri önlemek için antiepileptik ilaçlar almaktan yararlanır. Etkilenen bazı bireyler, piruvat dehidrojenaz kompleksinin E1 alt biriminin kofaktörü olan tiamin tedavisine yanıt verir. Bu bağlanma bölgesini spesifik olarak etkileyen mutasyonlara sahip bireyler, daha yüksek dozlarda tiamin takviyesi gerektirebilir.