Nonketotik Hiperglisinemi Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi
Ketotik olmayan hiperglisinemi (NKH), amino asit glisini parçalayan enzim sistemindeki bir kusurun neden olduğu, vücut dokularında ve sıvılarında glisinin birikmesine neden olan nadir, genetik, metabolik bir hastalıktır.
Haber Merkezi / NKH’nin klasik bir formu ve NKH’nin değişken bir formu vardır. Klasik form daha sonra şiddetli bozukluğa veya zayıflatılmış forma (hafif form) bölünür.
NKH’nin şiddetli klasik formu tipik olarak yaşamın ilk haftasında düşük kas tonusu, uyuşukluk, nöbetler, koma ve ventilatör desteği gerektiren apne ile ortaya çıkar. Apnenin düzelmesinden önce genellikle 10-20 günlük bir süre boyunca ventilatöre ihtiyaç duyulur. Ağır klasik NKH’li bireylerin bir kısmı, sıklıkla yoğun bakım desteklerinin kesilmesi nedeniyle yenidoğan döneminde ölmektedir.
Yenidoğan döneminde hayatta kalan ağır klasik NKH’li tüm çocuklarda ciddi gelişimsel gecikme vardır. Çoğu birey, tipik 6 haftalık bir bebeğin ulaştığı aşamaların ötesine geçemez. Nöbetler giderek kötüleşir ve kontrol edilmesi zor olabilir. Beslenme güçlükleri ve ortopedik sorunlar ortaya çıkabilir. Düşük kas tonusu nedeniyle hava yolu bakımı zamanla zayıflar ve sıklıkla ölüm nedeni olur.
Zayıflamış klasik NKH’li bireyler yenidoğan döneminde veya daha sonra bebeklik döneminde ortaya çıkabilir. Yenidoğan dönemindeki sunum şiddetli klasik NKH’ye benzer. Bebeklik döneminde ortaya çıkanlarda kas tonusu düşük, uyuşukluk ve nöbetler olabilir. Zayıflamış klasik NKH’li bireyler değişken gelişimsel ilerlemeye sahiptir. Gelişimsel gecikmeler hafiften derine kadar değişebilir. Çoğunlukla yürüyebilir ve çeşitli motor beceriler kazanabilirler. Genellikle hiperaktivite ve davranış sorunları yaşarlar.
NKH varyantına sahip bireylerin klinik tablosu hızla gelişmektedir. Sunum, hangi genin mutasyona uğradığına ve spesifik mutasyonun kendisine bağlı olarak değişir. Özel semptomlar şunları içerebilir: spastisite veya denge sorunları, göz sinirleriyle ilgili sorunlar (optik nöropati), beynin beyaz maddesiyle ilgili sorunlar, kalp zayıflığı, akciğerlerde kan akışına karşı artan direnç, kanda asit birikmesi , çocuğun kazandığı becerilerin kaybı veya nöbetler. Çoğu çocuk bu sorunlardan yalnızca birkaçına sahiptir.
Klasik NKH, glisin parçalayıcı enzim sisteminin bileşenlerini kodlayan genlerdeki genetik varyantlardan (mutasyonlar) kaynaklanır. Bu enzim sistemi vücuttaki amino asit glisin’in parçalanmasından sorumludur. Düzgün çalışmadığında glisin vücutta birikir ve NKH ile ilişkili semptomlara neden olur.
Glisin parçalama enzim sistemi 4 proteinden oluşur; GLDC geni tarafından kodlanan P-proteini, GCSH geni tarafından kodlanan H-proteini, AMT geni tarafından kodlanan T-proteini ve L-proteini. GLDC veya AMT’deki mutasyonlar klasik NKH’ye neden olur. Klasik NKH’li bireylerin çoğunda GLDC geninde mutasyonlar vardır . GCSH geninde herhangi bir mutasyon tespit edilmemiştir .
Eksik enzim aktivitesine sahip olan ancak GLDC veya AMT mutasyonu olmayan bireylerde NKH varyantı bulunur. LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 ve LIPT2 dahil olmak üzere NKH varyantında birçok gen tanımlanmıştır.
NKH, otozomal resesif kalıtım modeliyle kalıtılır; bu, bir bireyin etkilenmesi için nedensel genin her iki kopyasında da patojenik varyantlara sahip olması gerektiği anlamına gelir. Genin yalnızca bir kopyasında patojenik varyant bulunan kişiler, bu bozukluğun taşıyıcılarıdır ve kendileri etkilenmez, ancak eşleri de taşıyıcıysa potansiyel olarak etkilenmiş bir çocuğa sahip olabilirler. Her iki ebeveyn de NKH taşıyıcısıysa, her hamilelikte çocuğun NKH’den etkilenme şansı 4’te 1’dir.
NKH tanısında beyin omurilik sıvısı (BOS) ve plazma glisin düzeyleri kullanılır. Eksik enzim aktivitesi, plazma ve BOS’ta yüksek glisin düzeylerine ve yüksek BOS:plazma glisin oranına neden olur. Plazma ve idrardaki yüksek glisin düzeyleri NKH’ye özel değildir.
Artan BOS glisin seviyesi NKH’nin yüksek göstergesidir, ancak CSF’nin kan veya serumla kontaminasyonu BOS glisinin yanlış yükselmesine neden olabilir. BOS glisin tercih edilen tanı testidir. Moleküler analiz mükemmel bir doğrulayıcı testtir. Sıralama ve silme/çoğaltma analizi ile alellerin %98’i tespit edilir. Beyin MR görüntülemesi de yararlı olabilir çünkü NKH’li bireylerde görülen belirli bir değişiklik modeli vardır.
NKH’nin iyileştirici bir tedavisi yoktur. Ancak sonuçları iyileştirebilecek tedaviler vardır. Sodyum benzoat serum glisin düzeylerini azaltmak için kullanılır. Benzoat vücutta glisine bağlanarak idrarla atılan hippuratı oluşturur. Bu tedavi nöbetleri azaltır ve uyanıklığı artırır. Sodyum benzoatın etkili ve toksik olmayan bir seviyede olduğundan emin olmak için plazma glisin seviyeleri yakından izlenmelidir.
Dekstrometorfan genellikle nöbetleri azaltmak ve uyanıklığı artırmak için kullanılır. Dekstrometorfan beyindeki NMDA reseptörlerine bağlanır. Bu reseptörler, beyindeki artan glisin seviyeleri nedeniyle NKH’li bireylerde aşırı uyarılır. Glutamat, ağırlıklı olarak bu reseptörlere bağlanan nörotransmitterdir. Dekstrometorfan, NMDA reseptörlerine bağlanarak glutamatın reseptöre bağlanmasını bloke eder. Ketamin de kullanılan başka bir NMDA reseptör blokeridir. Zayıflamış NKH’li hastalarda dekstrometorfan kullanımı dikkat ve koreyi gidermeye yardımcı olabilir ve benzoat ile birlikte erken tedavi edilirse gelişim ve nöbetleri iyileştirebilir.
Şiddetli klasik NKH’li bireylerde nöbet yönetimi zordur ve genellikle birden fazla antikonvülsan gerektirir. Valproat, rezidüel glisin parçalama enzimi aktivitesini inhibe ettiğinden NKH’li hastalar için önerilmez. NKH’li birçok çocukta olumsuz reaksiyonlar görüldüğünden, vigabatrin nadiren kullanılmalıdır.
