Mitokondriyal Nörogastrointestinal Ensefalopati Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE), gastrointestinal sistem kaslarının gastrointestinal motiliteye neden olan ilerleyici dejenerasyonu, göz kapaklarının sarkmasına (ptozis) ve göz hareketlerinin kısıtlanmasına (oftalmoparezi) neden olan ekstraoküler kasların zayıflığına neden olan ilerleyici dejenerasyonla karakterize nadir bir multisistem hastalığıdır.

Haber Merkezi / Periferik sinirler duyunun değişmesine, distal kollarda ve bacaklarda zayıflığa ve genel tükenmeye (kaşeksi) neden olur. MNGIE ile ilişkili spesifik semptomlar vakadan vakaya değişir ve kusma, bulantı, ishal, karın ağrısı ve ellerde ve ayaklarda uyuşma veya karıncalanma hissini içerebilir.

Bazı durumlarda ek bulgular ortaya çıkabilir. MNGIE, timidin fosforilazı (TP) kodlayan TYMP genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır ve otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.

MNGIE hastaları ayrıca mitokondrinin genetik materyalinde (DNA) değişiklikler (örneğin tükenmeler, silinmeler veya nokta mutasyonları) gösterir. Vücudun neredeyse her hücresinde yüzlercesi bulunan mitokondri, hücresel enerjinin çoğunu, şeker ve yağlardan türetilen elektronları hücrenin enerji para birimi olan ATP’ye dönüştüren solunum zinciri enzimleri (kompleks IV) aracılığıyla üretir. 

Solunum zincirinin temel bileşenlerinin genetik planları mitokondriyal DNA’dır (mtDNA). Genellikle solunum zincirindeki kusurlar olan mitokondriyal fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan bozukluklara mitokondriyal hastalık denir. Enerji birçok doku fonksiyonu için gerekli olduğundan, mitokondriyal hastalıklar genellikle vücudun birçok organını etkiler.

MNGIE’nin semptomları ve şiddeti vakadan vakaya değişir. Semptomların başlangıcı genellikle 20 yaşından önce olmakla birlikte 5-60 yaşları arasında da değişebilir. MNGIE çeşitli gastrointestinal ve nörolojik bulgularla karakterizedir.

MNGIE’nin en belirgin semptomu, gastrointestinal sistem kaslarının ilerleyici fonksiyon bozukluğudur (gastrointestinal dismotilite). Boğazın arkasından (orofarinks) kalın bağırsağa kadar gastrointestinal sistemin herhangi bir kısmı etkilenebilir. 

MNGIE ile ilişkili gastrointestinal dismotilitenin en yaygın şekli, ince bağırsak hipomotilitesidir; burada bağırsak duvarlarındaki kaslar normal şekilde kasılamaz ve gıdayı sindirim sistemi boyunca itmek için gereken dalga benzeri (peristaltik) hareketleri oluşturmaz. Fiziksel bir tıkanıklık olmamasına rağmen gıdanın bağırsaklara itilememesi, bağırsak psödoobstrüksiyonu olarak bilinir. Mide duvarındaki kaslar etkilendiğinde bu duruma gastroparezi denir.

MNGIE’li bireylerde çeşitli gastrointestinal semptomlar gelişebilir. Spesifik semptomlar vakadan vakaya değişir ancak kusma, bulantı, ishal, karın ağrısı, erken doyma hissi (erken doyma), mide guruldaması (borborygmi) ve yutma güçlüğünü (yutma güçlüğü) içerebilir. Etkilenen bazı bireylerde, ince bağırsağın dış kas duvarı boyunca iç bağırsak tabakasında küçük kese benzeri çıkıntılar (divertikül) de gelişebilir.

MNGIE ile ilişkili gastrointestinal semptomlar, bağırsaklarda bakteriyel aşırı çoğalma ve daha az sıklıkla bağırsakların sindirim sırasında besinleri emememesi (malabsorbsiyon) dahil olmak üzere çeşitli komplikasyonlara neden olabilir. Sonuç olarak, etkilenen bireylerde kilo kaybı ve doku ve kas kütlesi kaybı (kaşeksi) gelişebilir. MNGIE’li bireylerin çoğu son derece zayıftır ve bazı bireylerin boyu kısa olabilir.

MNGIE ile ilişkili en yaygın nörolojik semptomlar, göz kapağı kaslarının zayıflığı nedeniyle üst göz kapağının sarkması (ptozis), göz çevresindeki ek kasların göz hareketlerini kademeli olarak kısıtlayan zayıflığı (oftalmopleji), işitme kaybı ve periferik nöropatidir. periferik sinir sisteminde (yani merkezi sinir sistemi dışındaki sinirlerde) hasar veya arızanın olduğu bir durumdur.

Periferik nöropatinin semptomları büyük ölçüde değişir, ancak uzak kol veya bacak kaslarının zayıflığını veya karıncalanma (parestezi), yanma veya uyuşma gibi anormal duyuları içerebilir. Bacaklar kollara göre daha sık ve daha erken etkilenir. MNGIE’li bireylerde sıklıkla beyindeki sinir liflerini kaplayan miyelin kılıfının tahribatı (lökoensefalopati) görülür. Bu klinik bulgu genellikle semptomlarla ilişkili değildir (asemptomatik).

MNGIE otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. 

Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

MNGIE, timidin fosforilazı (TP) kodlayan TYMP geninin mutasyonlarından kaynaklanır; gen, kromozom 22’nin (22q13.32-qter) uzun kolunun (q) ucuna (telomer) yakın bir yerde bulunur. İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan vücut hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.

Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu, kadınlarda ise iki X kromozomu bulunur. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok banda bölünmüştür. Örneğin, “kromozom 22q13.32-qter”, kromozom 22’nin uzun kolunun uç kısmına (ter) ait 13 numaralı bantları ifade eder. Numaralandırılmış bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

TYMP geni, vücuttaki belirli kimyasal bileşiklerin (nükleosidler) parçalanması ve dönüştürülmesi için gerekli bir enzim olan timidin fosforilazın üretimi için talimatlar (kodlar) içerir. TP genindeki mutasyonlar, vücut hücrelerinde ve dokularında timidin fosforilazın çok düşük aktivitesine neden olur. TP enziminin eksikliği vücutta anormal derecede yüksek nükleozid, deoksiüridin ve timidin seviyelerine neden olur. 

Araştırmacılar, yüksek düzeydeki timidin hasarının veya mitokondriyal DNA replikasyonunu, onarımını veya her ikisini birden bozduğuna inanıyor. MNGIE’li bireylerde mitokondriyal DNA kusurları (örneğin tükenmeler, silinmeler, kopyalar) bulunur. Mitokondriyal DNA yaşam boyunca sürekli olarak onarılır ve çoğalır; bu nedenle etkilenen bireylerin yaşlandıkça mitokondriyal DNA’da ek anormallikler biriktirdiğine inanılır.

Ayrıntılı bir hasta öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik bulguların tanımlanması ve kan testleri veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi çeşitli özel testlere dayanarak MNGIE tanısından şüphelenilir. Kan testleri laktik asidin yükseldiğini ortaya çıkarabilir. MRI, belirli organların ve vücut dokularının kesit görüntülerini üretmek için manyetik alan ve radyo dalgalarını kullanır. MNGIE’li bireylerde asemptomatik lökoensefalopatiyi göstermek için kullanılır.

MNGIE tanısı, beyaz kan hücreleri (lökositler) ve trombositleri içeren buffycoat’ta düşük TP enzim aktivitesinin gösterilmesiyle veya timidin ve deoksiüridin nükleosidlerinin yüksek plazma seviyelerinin tespit edilmesiyle biyokimyasal olarak doğrulanabilir. Alternatif olarak tanı, deoksiribonükleik asit (DNA) incelemesinin MNGIE ile ilişkili spesifik genetik mutasyonları ortaya çıkardığı moleküler genetik test yoluyla doğrulanabilir.

MNGIE tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, dahiliye uzmanları, gastroenterologlar, nörologlar, cerrahlar, kardiyologlar, diş uzmanları, konuşma patologları, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), göz uzmanları ve diğerlerinin, etkilenen bir hastanın tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Spesifik tedaviler, bulantı ve kusmaya yönelik ilaç tedavilerini ve ağrı gibi sinir fonksiyon bozukluğuna (nöropati) ikincil semptomlara yönelik ilaç tedavilerini içerebilir. Gastrointestinal sistemin belirli organlarını (karın iç organları) etkileyen ağrı, çölyak pleksus nörolizi olarak bilinen bir prosedürle tedavi edilebilir. Bu işlem sırasında sinir uyarıları geçici olarak kesilerek ağrı azaltılır.

Etkilenen bireylerin aspirasyonu önlemek için yutma güçlüğü açısından değerlendirilmesi gerekebilir. Besin takviyesi gerekli hale gelebilir ve parenteral beslenme veya gastrostomi tüpü yoluyla sağlanabilir. Parenteral beslenme, gastrointestinal sistemi veya akciğerleri içermeyen herhangi bir yoldan, yani bir tüp aracılığıyla doğrudan damarlara (intravenöz) beslenme yoluyla beslenmedir. Gastrostomi, doğrudan beslenme desteği sağlamak için midede bir tüpün yerleştirildiği cerrahi bir açıklık oluşturulması anlamına gelir.

MNGIE’li bireyler mitokondriyal fonksiyona müdahale eden veya engelleyen ilaçlardan kaçınmalıdır. Bu tür ilaçlar arasında valproat, fenitoin, kloramfenikol, linezolid, aminoglikozitler ve tetrasiklin bulunur. Etkilenen bazı bireyler mesleki ve fizik tedaviden yararlanabilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.