Mevalonat Kinaz Eksikliği Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Mevalonat kinaz eksikliği (MKD) nadir görülen bir genetik otoinflamatuar hastalıktır. Otoinflamatuar sendromlar, genellikle doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki bir anormalliğe bağlı olarak görünüşte rastgele veya provoke edilmemiş inflamasyon atakları ile karakterize edilen bir grup hastalıktır. Bunlar, adaptif bağışıklık sisteminin arıza yaptığı ve yanlışlıkla sağlıklı dokuya saldırdığı otoimmün bozukluklarla aynı değildir.

Haber Merkezi / Mevalonat kinaz eksikliği, daha hafiften ciddi komplikasyonlara kadar değişen bir hastalık spektrumudur. Hiper IgD sendromu (HIDS) bu spektrumun bir parçasıdır ve eklem ağrısı (artralji), kas ağrısı (miyalji), deri döküntüsü ve karın ağrısı gibi diğer semptomlarla ilişkili ateş atakları veya “atakları” ile karakterize edilir. Çoğu bölüm birkaç gün sürer ve yaşam boyunca tekrarlanabilir. Atakların sıklığı ve ciddiyeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişir.

Mevalonat asidüri daha şiddetli bir formdur. HIDS ile ilişkili semptomlara ek olarak mevalonat asidüri, doğumdan önce ve sonra büyüme eksikliğine, nörolojik anormalliklere ve göz sorunlarına neden olabilir. Bazen mevalonat asidüri çocukluk çağında yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Mevalonat kinaz eksikliğine MVK genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.

Mevalonat kinaz eksikliği, daha hafif semptomlardan şiddetli, hatta yaşamı tehdit eden komplikasyonlara kadar değişebilen bir hastalık spektrumudur. Etkilenen bireyler bu yelpazenin herhangi bir yerinde bulunabilir ve her kişinin benzersiz olduğunu ve bozukluğun onları başka bir kişiyi etkilediğinden farklı şekilde etkileyebileceğini unutmamak önemlidir.

Hiper IgD sendromu olarak da bilinen spektrumun daha hafif ucu daha yaygındır ve tekrarlayan açıklanamayan ateş ataklarıyla karakterize edilir. Genellikle ilişkili bir enfeksiyon olmadan ani bir ateş başlangıcı vardır. Bu ataklara yorgunluk, titreme, karın ağrısı, etkilenen lenf düğümlerinin şişmesi (lenfadenopati), döküntü, eklem iltihabı (artrit) ve ağrı (artralji) eşlik eder. Ek semptomlar arasında mide bulantısı, ishal, kusma, baş ağrıları, ağızda küçük ülserler ve karaciğer ve dalakta anormal büyüme (hepatosplenomegali) yer alır. Döküntü, kırmızımsı (eritemli) lekelerden (maküller) veya şişliklerden (papüller) oluşur. Bazı kişilerde öksürük ve boğazın arka kısmında iltihaplanma (farenjit) görülür.

Bir atak sırasında ortaya çıkan spesifik semptomlar ve bunların ciddiyeti kişiden kişiye değişir. Etkilenen bir kişi için, bireysel bölümlerin ciddiyeti de değişir. Bölümler genellikle üç ila yedi gün sürer, ancak daha kısa veya daha uzun da olabilir. Bölümlerin sıklığı büyük ölçüde değişir. Bazı kişiler her ay bir atak geçirir, bazıları daha sık, bazıları ise daha az sıklıkta. Bölümlerin sıklığı da kişinin yaşamı boyunca artabilir veya azalabilir. Ataklar arasında, mevalonat kinaz eksikliği olan kişiler semptom göstermeyebilirken, diğerleri yorgunluk, baş ağrısı veya ağızda ülser yaşayabilir. Eklem ve cilt sorunları, bir bölüm sona erdikten sonra kısa bir süre daha devam edebilir.

Mevalonat kinaz eksikliği çocuklarda genellikle daha şiddetlidir. Etkilenen çocuklarda sıklıkla yüksek ateş görülür ve nadir durumlarda nöbetlere neden olabilir. Çocuklarda ayrıca anormal derecede genişlemiş bir dalağa (splenomegali) sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bölümler çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülür. Ateş atakları, duygusal veya fiziksel stres gibi küçük “tetikleyiciler” tarafından tetiklenebilir. Çocuklarda ataklar aşılamayı takip edebilir. Yetişkinlerde depresyon dahil ruh hali ve psikiyatrik özellikler bulunabilir.

Daha az görülen semptomlar arasında gözün ön kısmını kaplayan ve göz kapaklarının iç kısmını kaplayan mukoza olan konjonktiva iltihabı (konjonktivit), gözün orta tabakasının iltihabı (üveit) ve gözdeki ana sinir iltihabı yer alır. beyinden retinaya uyarı gönderen göz (optik nörit). Nadir durumlarda, anjiyomiyolipom adı verilen böbreğin iyi huylu (kanserli olmayan) tümörleri de dahil olmak üzere böbrek (böbrek) sorunları gelişebilir. Bazı kişiler enfeksiyona, özellikle de pnömokok enfeksiyonuna yatkın olabilir. 

Bu bozuklukla ilişkilendirilen ek bulgular arasında, retinada anormal pigmentli materyallerin birikerek görmede azalmaya neden olduğu bir göz bozukluğu olan retinitis pigmentozum; karında şişkinlik ve ağrıya neden olabilen kolon zarı iltihabı (kolit), sürekli dışkılama isteği, dehidrasyon, ishal, kanlı dışkı ve ateş; ve esas olarak kollar ve bacaklarda ciltte kuru lekelere ve küçük büyümelere (papüller) neden olan bir cilt bozukluğu olan yaygın yüzeysel aktinik porokeratoz (DSAP).

Nadir durumlarda, mevalonat kinaz eksikliği olan kişilerde AA amiloidozu, eklem kontraktürleri ve karın yapışıklıkları gibi uzun vadeli komplikasyonlar gelişir. AA amiloidozu birçok kronik inflamatuar bozuklukta ortaya çıkabilir ve amiloid proteinlerinin böbreklerde birikmesiyle karakterize edilir. Bu, böbreklerde ilerleyici hasara ve işlev bozukluğuna yol açabilir.

Eklem kontraktürleri, eklemin bükülmüş veya uzatılmış bir pozisyonda sabitlenmesi ve eklemin hareketini tamamen veya kısmen kısıtlaması durumunda ortaya çıkar. Karın yapışıklıkları, karın içinde oluşan ve karın organlarının ve dokularının birbirine yapışmasına neden olan anormal fibröz doku bantlarıdır. Semptomlara neden olmayabilir veya kronik karın ağrısına neden olabilirler.

Mevalonat asidüri olarak bilinen spektrumun şiddetli ucu, spektrumun daha hafif ucunda tanımlandığı gibi ataklar veya ateş ve eşlik eden semptomlarla karakterize edilir. Bu bölümler genellikle daha sık ve daha şiddetlidir. Etkilenen bebeklerde ve çocuklarda ayrıca doğumdan önce ve sonra büyüme geriliği, büyüme ve kilo almada başarısızlık (gelişmede başarısızlık) ve geniş aralıklı gözler (hipertelorizm), geniş bir alın (önden çıkıntı), uzun kirpikler ve uzun kirpikler gibi ayırt edici yüz özellikleri bulunabilir. üçgen şekilli bir yüz. Bazı bebeklerde, kafa çevresinin beklenenden daha küçük olduğu bir durum olan mikrosefali olabilir.

Ayrıca gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (gelişimsel gecikmeler), kas ve zihinsel aktivitenin koordinasyonunu gerektiren dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler (psikomotor gecikmeler), zihinsel engellilik, zayıf koordinasyona (ataksi) yol açan istemli kas kontrolü sorunları ve nöbetler yaşayabilirler. . Bazı bebeklerde kas tonusu azalmıştır (hipotoni). Katarakt da rapor edilmiştir. Çocuklar enfeksiyon geliştirmeye yatkın olabilir. Mevalonat kinaz eksikliği spektrumunun ciddi ucu, bazı durumlarda yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olacak kadar şiddetli olabilir.

Mevalonat kinaz eksikliğine MKV  genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur  . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz olabilir veya mevcut olmayabilir. Spesifik proteinin işlevlerine bağlı olarak bu durum vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

MKV  geni ,  mevalonat kinaz enzimini oluşturmak için talimatlar (kodlar) içerir. Bu enzim mevalonat yolunda önemlidir. Yol, vücudun düzgün çalışması ve sağlığı için gerekli olan madde veya maddeleri üreten, vücutta meydana gelen bir dizi kimyasal reaksiyondur. Mevalonat yolu, kolesterol ve sterol olmayan izoprenoidler adı verilen doymamış lipit (yağ) zincirlerini üretir.

MKV  genindeki değişiklikler nedeniyle  mevalonat kinaz eksikliği olan kişilerde mevalonat kinaz enziminin seviyeleri ve/veya aktivitesi azalmıştır. HIDS’li kişiler %1,8 ile %28 arasında kalıntı enzim aktivitesine sahiptir. Mevalonat asidürisi olan kişilerde rezidüel enzim aktivitesi %0,5’ten azdır. Bu vücutta kolesterol ve izoprenoid eksikliğine neden olur. Ayrıca vücutta mevalonat asidin birikmesine neden olur ve idrarda bu asidin yüksek seviyeleri bulunur.

Bağışıklık sistemi, hiperinflamasyon ataklarına katkıda bulunan daha yüksek seviyelerde interlökin 1b üretir. İnterlökin bir sitokin türüdür. Sitokinler, belirli bağışıklık sistemi hücrelerinden salgılanan ve diğer bağışıklık sistemi hücrelerinin işlevini uyaran veya inhibe eden özel proteinlerdir. Mevalonat kinaz enziminin azalmış seviyelerinin vücuttaki tam etkileri ve mevalonat kinaz eksikliğinde semptomların gelişmesinin altında yatan kesin nedenler tam olarak anlaşılamamıştır. Daha az kalıntı enzim genellikle daha şiddetli semptomlarla ilişkilidir.

Araştırmacılar, değiştirici genler de dahil olmak üzere mevalonat kinaz eksikliğinin ciddiyetini etkileyen ek faktörlerin olduğuna inanıyor. Değiştirici genler, bozukluğa neden olan genden farklı olarak, bozukluğun klinik şiddetini etkiler. Mevalonat kinaz eksikliği ile ilişkili çeşitli değiştirici genleri ve bunların bozukluğun gelişimindeki kesin rolünü keşfetmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bazen epizodlar travma, ameliyat, stres veya aşı gibi bir olaydan kaynaklanır veya “tetiklenir”. Ancak çoğu zaman bir bölüm tanımlanmış bir tetikleyici olmadan meydana gelir.

Çoğu durumda mevalonat kinaz eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Genetik hastalıkların çoğu, biri babadan, diğeri anneden alınan bir genin iki kopyasının durumuna göre belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için değiştirilmiş bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir.

Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bazen bireylerde mevalonat kinaz eksikliği gelişir ancak yalnızca bir değiştirilmiş MKV  geni bulunabilir.

Mevalonat kinaz eksikliği olan bazı kişiler, kanın sıvı kısmında (serumda) anormal derecede yüksek seviyelerde immünoglobulin IgD’ye sahip olabilir (bu nedenle hiper IgD terimi). İmmünoglobulinler veya antikorlar, belirli beyaz kan hücreleri tarafından üretilen proteinlerdir. IgA, IgD, IgE, IgG ve IgM olarak bilinen beş immünoglobulin sınıfı vardır.

İmmünoglobulinler, yabancı maddelere veya mikroorganizmalara karşı, onları yok ederek veya kaplayarak beyaz kan hücreleri tarafından daha kolay yok edilmelerini sağlayarak vücudun korunmasında rol oynar. Diğer immünoglobülinlerin spesifik işlevi iyi bilinirken, IgD’nin bağışıklık sistemi içindeki spesifik işlevi bilinmemektedir. Bazı kişilerde HIDS veya mevalonat kinaz eksikliği olmadan da yüksek IgD seviyeleri bulunabilir.

Mevalonat kinaz eksikliği tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, karakteristik semptomların tanımlanmasına (örneğin, enfeksiyona bağlı olmayan yaşam boyu tekrarlayan ateşler) ve immünoglobulin D (IgD) seviyelerini belirlemek için kan testleri dahil çeşitli testlere dayanarak konur. kanda mevalonat kinazın varlığını tespit etmek için idrar testleri ve hastalıkla ilişkili genetik mutasyonu tespit etmek için DNA analizi.

Yüksek düzeyde immünoglobulin D (IgD), mevalonat kinaz eksikliğinin göstergesidir, ancak tanıyı doğrulamaz. Bazı bireylerde bu bulgu görülmez ve IgD düzeyleri normal olabilir. Ayrıca diğer periyodik ateş sendromlarında kanda yüksek düzeyde IgD bulunabilir. Bir kişinin mevalonat kinaz eksikliğine sahip olup olmadığını belirlemek için daha fazla test yapılması gerekir.

İdrar testi yüksek düzeyde mevalonat asidi ortaya çıkarabilir. Bu mevalonat kinaz eksikliğinin göstergesidir. Bununla birlikte, bu bozukluğa sahip birçok kişinin idrarında normal seviyelerde mevalonat asit bulunur, bu da bu testi mevalonat kinaz eksikliğini teşhis etmede tek başına güvenilmez hale getirir.

Mevalonat kinaz eksikliği tanısı moleküler genetik testlerle doğrulanabilir. Bu tür test,  bozukluğa neden olan MKV  genindeki değişiklikleri tanımlar. Bu tür testler yalnızca uzman laboratuvarlarda teşhis hizmeti olarak mevcuttur.

Mevalonat kinaz eksikliği ve diğer kalıtsal periyodik ateş sendromları için önerilen yeni sınıflandırma kriterleri vardır. Bir kişide MVK genindeki mutasyonları ve gastrointestinal semptomları, boyunda genişlemiş lenf düğümlerini veya ağız yaralarını gösteren genetik testler varsa, mevalonat kinaz eksikliğine sahip olarak sınıflandırılır.

Tedavi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Etkilenen bireyleri tedavi etmek için parasetamol (asetaminofen) dahil olmak üzere çeşitli ilaçlar kullanılmıştır. Prednizon gibi kortikosteroidler bazı kişileri tedavi etmek için kullanılmıştır. Steroid olmayan antiinflamatuarlar ve ağrı kesici ilaçlar (analjezikler) de denenmiştir. Bu ilaçlar ateş atağı sırasında tam veya kısmi iyileşmeye yol açmıştır ancak başarı tutarsız ve geçicidir. Genellikle hafif semptomları olan ve yalnızca birkaç bölümü olan kişiler için en iyi seçenek olarak kabul edilirler.

Mevalonat kinaz eksikliği olan kişilerde başka ilaçlar da kullanılmıştır. Kolşisin, iltihabı azaltan bir ilaçtır ve diğer periyodik ateş sendromlarında etkili olmuştur, ancak genel olarak mevalonat kinaz eksikliğinde etkisiz olmuştur. Statinler, etkilenen bireylerde denenmiş ancak benzer şekilde etkili olduğu kanıtlanmamış başka bir ilaçtır.

2016 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), mevalonat kinaz eksikliği olan bireylerin tedavisi için canakinumab’ı (Ilaris) onayladı. Canakinumab, ateş ataklarına katkıda bulunan sitokin interlökin-1 beta’yı bloke eden, tamamen hümanize bir proteindir. Yakın zamanda yapılan bir klinik araştırmada, mevalonat kinaz eksikliği olan kişilerin, plaseboya kıyasla cankinumab ile tedavi edildiğinde semptomlarında tam iyileşme elde ettiği görüldü. Ancak mevalonat kinaz eksikliği olan kişilerde canakinumabın uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Etkilenen bazı bireyler anakinra ile tedavi edilmiştir. Anakinra bir interlökin-1 reseptör antagonistidir; interlökin-1’in aktivitesini bloke eder. İlk raporlar bu ilacın güvenli olduğunu ve mevalonat kinaz eksikliği olan bireylerin tedavisinde bazı faydalar sağladığını öne sürüyor. Bu bozuklukta anakinranın uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Bazı kişiler, vücudun korunmasına yardımcı olan ve inflamasyonda rol oynayan özel bir protein (sitokin) olan tümör nekroz faktörünün aktivitesini bloke eden ilaçlarla tedavi edilmiştir. Bu TNF inhibitörlerine etanersept ve adalimumab adı verilir. Mevalonat kinaz eksikliği olan kişiler için bu tedavilerin uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.

Tocilizumab, interlökin-6 adı verilen farklı bir sitokini bloke ederek bağışıklık sistemini baskılayan bir ilaçtır. Tocilizumab, mevalonat kinaz eksikliği olan kişiler için bir tedavi olarak denenmiştir. Bu ilacın ateş ataklarının sıklığını ve süresini azaltmada fayda sağladığı gösterilmiştir. Bu tedavinin uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.