Maroteaux Lamy Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Maroteaux Lamy sendromu (mukopolisakkaridoz tip VI; MPS VI), ARSB geni tarafından kodlanan arilsülfataz B enziminin (aynı zamanda N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz olarak da bilinir) aktivitesinin tamamen veya kısmen yokluğu ile karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır.

Haber Merkezi / Bu enzim aktivitesinin eksikliği veya yokluğu vücutta glikozaminoglikanlar (önceden mukopolisakkaritler olarak biliniyordu) adı verilen kompleks karbonhidratların birikmesine yol açar. Mukopolisakkaritlerin anormal birikimi, çoklu organ sistemlerinin ilerleyici tutulumuna yol açar. Maroteaux Lamy sendromunun semptomları ve ciddiyeti kişiden kişiye önemli ölçüde değişebilir; bazı kişilerde yalnızca hafif semptomlar gelişirken, bazılarında ciddi, hatta yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilir.

Yaygın semptomlar arasında kaba yüz özellikleri, kornea bulanıklığı, eklem anormallikleri, çeşitli iskelet malformasyonları, anormal derecede genişlemiş karaciğer ve/veya dalak (hepatosplenomegali) ve işitme kaybı yer alabilir. Kalp hastalığı ve kısıtlayıcı akciğer hastalığı da ortaya çıkabilir. Maroteaux Lamy sendromu ARSB genindeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkar ve otozomal resesif bir hastalık olarak kalıtsaldır.

Maroteaux Lamy sendromunun semptomları, başlangıcı ve ilerleme hızı kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir. Bozukluk, hastalığın bir spektrumu veya sürekliliği olarak düşünülebilir. Bazı kişilerde yalnızca birkaç semptom olabilirken, bazılarında aynı anda birkaç farklı organ sistemini etkileyen ciddi semptomlar olabilir. Maroteaux Lamy sendromu potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Bazı bireyler bebeklik döneminde şiddetli semptomlara sahip olurken, diğerleri onlarca yıl boyunca gelişen, yavaş yavaş ilerleyen semptomlara sahiptir.

Maroteaux Lamy sendromunun değişken doğası, etkilenen bireylerin çoğunun bu bozuklukla potansiyel olarak ilişkili tüm semptomlara sahip olmayacağı anlamına gelir. Bu bozukluğa sahip bireyler birbirlerinden önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Ebeveynler, çocuklarının özel durumu, ilişkili semptomlar ve genel prognoz hakkında çocuklarının doktoru ve tıbbi ekibiyle konuşmalıdır. Etkilenen bireylerin çoğu orta çocukluk döneminde tıbbi yardıma gelir.

Hızla ilerleyen Maroteaux Lamy sendromu, semptomların üç yaşından önce başlamasıyla ilişkilidir. Etkilenen bireylerde 10 yaşına gelindiğinde yürüme sorunları (hareket bozukluğu) gelişebilir ve ergenliğin gecikmesi veya yokluğu yaşanabilir. Bu kişiler yaşamlarının ikinci veya üçüncü dekatında kalp yetmezliği riskiyle karşı karşıya kalabilirler.

Yavaş ilerleyen hastalık daha geç başlangıçla karakterize edilir. Tanı genellikle beş yaşından sonra, çoğunlukla da ikinci veya üçüncü on yılda konur. Daha yavaş bir ilerlemeye rağmen, bireyler ergenlik yaşlarının sonlarına doğru genel işlev ve yetenekte hala bir azalma yaşayabilirler. Maroteaux Lamy sendromlu bireylerin çoğunda eklem dejenerasyonu, kardiyovasküler hastalık, akciğer fonksiyonlarında azalma veya uyku apnesi gibi bir noktada ciddi komplikasyonlar gelişecektir.

Maroteaux Lamy sendromunda zeka genellikle etkilenmez. Ancak, bu bozukluğa bağlı diğer problemlerin (örneğin işitme kaybı) bir sonucu olarak öğrenme güçlükleri mevcut olabilir.

Etkilenen çocuklar aynı zamanda gelişemeyebilir ve beslenmede zorluk yaşayabilir. Boy kısalığı hemen hemen tüm hastalarda görülür ve gövdenin bacaklardan daha kısa olabilmesi nedeniyle orantısız olarak tanımlanır. Ciddi vakalarda nihai yükseklik 4 fitten (120 santimetre) az olabilir. Dejeneratif eklem hastalığı da yaygındır ve çoklu eklem kontraktürlerinin gelişmesine yol açabilir. Kas lifleri gibi dokuların kalınlaşması veya kısalması deformiteye neden olduğunda ve etkilenen eklemin hareketini kısıtladığında kontraktür meydana gelir.

Maroteaux Lamy sendromlu kişiler, röntgen muayenesinde görülebilen bir grup iskelet anormalliğine ‘disostozis multipleks’ olarak tanımlanabilir. Bu anormallikler arasında avuç içi kalınlaşmış, kısa kemikleri (metakarpal), az gelişmiş (hipoplastik) ve düzensiz bilek kemikleri (karpal kemikler), anormal ayak bileği kemikleri (tarsal kemikler), uyluk kemiği başının malformasyonu (displazi) (displastik) yer alır. Kalçada ciddi malformasyon, kaburga ve omurgada anormallikler, köprücük kemiklerinin (klavikula) kalınlaşması ve ön kol kemiklerinin (ulna ve radius) az gelişmesi. Ek iskelet malformasyonları arasında belirgin bir göğüs kemiği (pektus carinatum), omurganın anormal eğriliği ve çarpık dizler (genu valgum) yer alabilir.

İskelet malformasyonları çeşitli komplikasyonlarla ilişkilendirilebilir. Etkilenen bireylerde özellikle eklemlerde ve kalçada ağrı, omurilik sıkışması, anormal yürüme şekli (yürüyüş) veya yürüme zorluğu gelişebilir. Etkilenen eklemler, günlük görevleri zorlaştıran sınırlı bir hareket aralığına sahip olabilir. Örneğin omuzların tam olarak hareket ettirilebilmesi, gömlek giymek veya saç taramak gibi basit görevleri zorlaştırabilir.

Hastalığın hafif formlarına sahip bireylerde genellikle belirgin yüz özellikleri görülmez. Şiddetli formlara sahip bireyler sıklıkla farklı yüz özelliklerini paylaşırlar ve bu bireyler yüz görünümü açısından birbirlerine benzeyebilirler. Bu özellikler arasında tombul yüzler, diş etlerinin aşırı büyümesi nedeniyle kalınlaşmış dudaklar (diş eti hipertrofisi), alışılmadık derecede belirgin bir alın (ön çıkıntı) ve geniş, düzleştirilmiş bir burun köprüsü yer alır. Etkilenen bazı bireylerde dil büyüyebilir (makroglossi). Yüzde veya vücutta anormal kıllanma da meydana gelebilir (hirsutizm). Bazı bireylerin kısa ve sert bir boynu vardır.

Gözün ön kısmındaki (kornea) ince şeffaf kaplamanın bulanıklaşması (opaklığı) da meydana gelebilir. Kornea bulanıklığı şiddetliyse hasta, özellikle loş ışıkta görme kaybı yaşayabilir. Bazı kişiler parlak ışıklara duyarlı olabilir. Gözlerin arkasındaki sinir bakımından zengin astar (retina) etkilenirse, etkilenen bireylerde periferik görüş azalabilir veya gece körlüğü gelişebilir. Bazı durumlarda göz içi basıncında artış (glokom) da gelişebilir. Artan göz içi basıncı disk kenarının incelmesine, çukurlaşmasına veya çentiklenmesine neden olabilir. Daha az yaygın olarak, görsel bilgiyi retinadan beyne ileten sinirin dejenerasyonu (optik sinir atrofisi) dahil olmak üzere ek göz anormallikleri ortaya çıkabilir.

Etkilenen bireylerde burundan kronik sulu, mukus akıntısı (burun akıntısı), sık görülen sinüs enfeksiyonları ve orta kulak enfeksiyonları (otitis media) görülebilir. İşitme kaybı yaygındır. İşitme kaybı, dış kulaktan gelen sesin kulak zarı ve orta kulağın ince kemikleri yoluyla iletilmemesi (iletim tipi işitme kaybı) nedeniyle olabileceği gibi, iç kulakta veya iç kulaktan sesi ileten sinirlerde meydana gelen hasardan da kaynaklanabilir. kulaktan beyne (sensörinöral). Bazı durumlarda işitme kaybı her iki sorunun birleşiminden (karışık işitme kaybı) kaynaklanabilir.

Maroteaux-Lamy sendromlu çocuklarda kalp anormallikleri yaygındır. Kalp hastalığına bağlı semptomlar nefes darlığı, öksürük, hırıltı, aşırı terleme ve tekrarlayan göğüs enfeksiyonlarını içerebilir. Yüksek tansiyon (hipertansiyon) da ortaya çıkabilir. Kardiyak anormallikler, aort, mitral ve triküspit kapakçıklar da dahil olmak üzere kalbin belirli kapakçıklarının daralmasını (stenoz) ve yetersizliğini içerebilir.

Kalp kapakçıkları kanın kalp içinde tek yönde akmasını sağlar. Bir valf hasar gördüğünde veya hatalı biçimlendiğinde, kan bir odadan diğerine geri akabilir. Yavaş ilerleyen valvar kalp hastalığı, semptomlara neden olmadan yıllarca mevcut olabilir. Sonunda, valvar kalp hastalığı kalpte üfürüme neden olabilir. Kalp kapakçıklarının daralması, kalbin kan pompalamasını giderek zorlaştırabilir ve sonuçta kalp yetmezliğine neden olabilir.

Ek kalp anormallikleri arasında kalp kası hastalığı veya zayıflaması (kardiyomiyopati) ve endokardiyal fibroelastoz yer alabilir. Kardiyomiyopati, kan pompalamada ilerleyici bir yetersizlik, yorgunluk, kalp bloğu ve hızlı kalp atışları (aritmi) ile ilişkilendirilebilir. Endokardiyal fibroelastoz, ventriküllerin endokardiyumunun kalınlaşmasıyla karakterize bir durumdur. Endokard, kalbi çevreleyen en içteki doku tabakasıdır. Bu koşullar kalbin etkili bir şekilde kan pompalamasını zorlaştırabilir ve sonunda kalp yetmezliğine ve ani kalp ölümüne neden olabilir.

Akciğerler ve pulmoner sistemin diğer kısımları genellikle etkilenir. Mukopolisakkaritlerin depolanması, etkilenen dokunun şişmesine neden olabilir, bu da vücuttaki çeşitli hava yollarını tıkayabilir, bu da yüksek perdeli, yüksek solunum sesine (stridor) ve hava yolunun bozulmasına neden olabilir. Kalın, mukus salgıları solunum yollarını daha da tıkayabilir. Göğüs sertleşerek akciğerlerin yeterli miktarda hava almasını engelleyebilir. Obstrüktif ve kısıtlayıcı akciğer hastalığı nefes darlığına, dayanıklılığın azalmasına, tekrarlayan zatürre ataklarına ve/veya uyku apnesine neden olabilir.

Etkilenen bazı bebeklerde trakea kıkırdağının (nefes borusu) anormal yumuşaması ve zayıflaması vardır, böylece trakea duvarları sert yerine yumuşaktır (trakeomalazi). Bu genellikle hafiftir ancak şiddetli olabilir ve hava yolunun çökmesine yol açabilir. Trakeomalazi solunum zorluklarına katkıda bulunabilir ve solunum durmasına neden olabilir. Bazı durumlarda bademcikler ve geniz eti genişleyerek boğazdaki hava yolunu daraltabilir ve nefes alma zorluklarına katkıda bulunabilir.

Maroteaux Lamy sendromlu bireylerde karaciğerin anormal büyümesi (hepatomegali) yaygındır. Dalak da büyüyebilir (splenomegali). Karın zarının veya içeriğinin karın duvarındaki zayıf bir noktadan dışarı çıktığı durumlar olan fıtıklar da yaygındır. Göbek fıtığı, içeriklerin göbek deliğinin arkasından dışarı çıkmasıyla ortaya çıkar; kasık fıtıkları kasık bölgesinde meydana gelir. Etkilenen bazı bireylerin, zayıflamış kaslar ve/veya hepatosplenomegali nedeniyle çıkıntılı veya şişkin bir karnı vardır.

Etkilenen bazı bireylerde, kafatasında aşırı beyin omurilik sıvısının birikmesinin beyin üzerinde artan baskıya neden olduğu ve potansiyel olarak baş ağrısı ve/veya papil ödemi de dahil olmak üzere çeşitli belirti ve semptomlara neden olduğu bir durum olan hidrosefali gelişebilir.

Maroteaux Lamy sendromuyla ilişkili bir diğer yaygın semptom, el bileğinden geçen sinirin sıkışmasından kaynaklanan bir durum olan karpal tünel sendromudur. Belirtiler genellikle el bileğinde kronik karıncalanma, yanma veya uyuşma şeklinde başlar. Sonunda keskin, delici ağrıya neden olacak şekilde ilerleyebilir. Daha az sıklıkla, ayak bileğini etkileyen benzer bir durum olan tarsal tünel sendromu da ortaya çıkabilir. Maroteaux Lamy sendromlu bireylerde gevşek dışkı, ishal veya şiddetli kabızlık gibi bazı gastrointestinal semptomlar da rapor edilmiştir.

Maroteaux Lamy sendromuna ARSB genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur   . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin yapımı için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

ARSB  geni, lizozomal enzim arilsülfataz B ile ilişkilidir (kodlar) .  Bu enzimin eksikliği, vücut glikozaminoglikanları parçalayamadığı için çeşitli doku hücrelerinde dermatan sülfat ve kondroitin sülfatın birikmesine neden olur. ARSB geninde 220’den fazla farklı mutasyon tespit edilmiştir. Belirli mutasyonların spesifik semptomlarla ve/veya ciddiyetle (genotip-fenotip korelasyonu) ilişkili olma olasılığı daha yüksektir.

ARSB  mutasyonu otozomal resesif bir  hastalık olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir gen için alellerin kombinasyonu ile belirlenir. Otozomal resesif genetik bozukluklar, bireyin genin her kopyasında (alelinde), bir alelin babadan ve diğer alelin anneden miras alınmasıyla patojenik bir mutasyon sunması gerektiğinde ortaya çıkar. Hastalığa sahip olmak için bireyin, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere aynı genin iki mutasyona uğramış kopyasını miras alması gerekir.

Bir kişi, genin bir normal kopyasını ve hastalığa neden olan mutasyona sahip başka bir kopyayı alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Maroteaux Lamy sendromunun tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır.

Maroteaux Lamy sendromunun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, ortopedistler, kardiyologlar, diş uzmanları, kulak-burun-boğaz uzmanları (kulak burun boğaz uzmanları), akciğer ve solunum yolu hastalıklarıyla ilgilenen uzmanlar (göğüs hastalıkları uzmanları), işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), değerlendirme uzmanları görme sorunlarını tedavi etmek (göz doktorları) ve diğer sağlık profesyonellerinin tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir.

2005 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Maroteaux Lamy sendromlu bireylerin tedavisi için yetim ilaç Naglazyme’i (galsülfaz) onayladı. Naglazyme, eksik veya aktif olmayan enzimin genetik olarak tasarlanmış (rekombinant) bir versiyonla değiştirildiği bir terapi olan bir enzim replasman tedavisidir (ERT). Galsülfaz ile ERT’nin uzun süreli takibine ilişkin çalışmalar artık mevcuttur ve uzun süreli sağkalım da dahil olmak üzere gösterilen çeşitli iyileştirmelerle kabul edilebilir bir güvenlik profiline işaret etmektedir.

Ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin, Maroteaux Lamy sendromuyla ilişkili karpal tünel sendromu, iskelet malformasyonları, omurilik basısı, kalça dejenerasyonu ve fıtıklar dahil olmak üzere çeşitli anormallikleri tedavi etmek için ameliyat gerekli olabilir. Bazı durumlarda kalp kapakçığının değiştirilmesi gerekebilir. Bademciklerin ve/veya geniz etinin cerrahi olarak çıkarılması önerilebilir. Trakeomalazi genellikle noninvaziv yöntemlerle tedavi edilir, ancak nadir durumlarda cerrahi müdahale gerektirebilir.

Hidrosefali, beyin omurilik sıvısının (BOS) fazlasını beyinden uzaklaştırıp, BOS’un emilebileceği vücudun başka bir kısmına boşaltmak için bir tüpün (şant) yerleştirilmesiyle tedavi edilebilir. İleri derecede kornea bulanıklığı olan kişilere kornea nakli yapılabilir. İletim tipi işitme kaybı olan kişilerde orta kulakta (yapıştırıcı kulak) yapışkan bir sıvı birikmesi yaşanabilir. Bu durum, sıvının serbest bırakılması için kulak zarında ince bir kesiğin açıldığı miringotomi adı verilen bir prosedürle tedavi edilir. Sensörinöral işitme kaybının spesifik bir tedavisi yoktur. İşitme cihazları kalan işitmeyi en üst düzeye çıkarmaya yardımcı olabilir.

Kalp anormalliklerini, astım benzeri atakları ve kronik enfeksiyonları tedavi etmek için bazı ilaçlar kullanılabilir. Antiinflamatuar ilaçlar faydalı olabilir. Solunum yetmezliği oksijen takviyesiyle tedavi gerektirebilir. Hava yolu sekresyonlarının agresif yönetimi de gereklidir.

Etkilenen bazı bireyler, insanların ne kadar iyi uyuduklarının ve vücutlarının uyku sorunlarına ne kadar iyi tepki verdiğinin değerlendirildiği bir uyku çalışmasına tabi tutulabilir. Uyku apnesi, solunum yollarını açık tutmak için hafif hava basıncı sağlayan bir maske veya benzeri cihazın kullanılmasını içeren sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP) ile tedavi edilebilir. Bazı durumlarda bilevel pozitif hava yolu basıncı (BPAP) olarak bilinen benzer bir tedavi yöntemi kullanılabilir. BPAP cihazları nefes alırken daha fazla, nefes verirken ise daha az basınç sağlar.

Fizik tedavi ve egzersiz eklem sertliğini iyileştirebilir. Konuşma terapisi, işitme kaybı olan çocukların etkili bir şekilde iletişim kurmasına yardımcı olabilir. Beslenme danışmanlığı ve mesleki terapi de faydalı olabilir.