Larsen Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Larsen sendromu çok çeşitli farklı semptomlarla ilişkilendirilen nadir bir genetik hastalıktır. Larsen sendromunun semptomları ve ciddiyeti, aynı aileye mensup bireyler arasında da olmak üzere büyük farklılıklar gösterir.

Haber Merkezi / Üyeleri tekrarlayan mutasyonlardan birinin neden olduğu Larsen sendromuna sahip olan büyük bir ailede, etkilenen bazı bireylerde yarık damak ve çoklu büyük eklem çıkıkları bulunurken, diğerlerinde majör anomaliler yoktur ve yalnızca kısa boy ve kısa distal falankslar gibi hafif özellikler ortaya çıkmıştır. ayak parmağı ve parmak ucu kemikleri) ve el bileği ve ayak bileğinde fazladan kemikler Vakaların %70’inde hafif boy kısalığı, boy onuncu persantilin altında olduğunda yaygındır.

Ayırt edici yüz özelliklerine sahip iskelet ve eklem anormallikleri, klasik, otozomal dominant Larsen sendromuyla ilişkili en yaygın bulgulardır. Büyük eklemlerin (%80 kalça, %80 diz ve %65 dirsek) çıkığı ve hafif derecede etkilenen bir kişide tek büyük eklem belirtisi olan omuzların subluksasyonu gibi Larsen sendromuyla ilişkili bazı semptomlar doğumda mevcuttur. Etkilenen bireylerin yaklaşık %75’inde çarpık ayak mevcuttur.

Ayrıca Larsen sendromlu bireylerin eklemleri aşırı derecede gevşek veya gevşek olabilir (hipermobilite), bu da onları çıkıklara daha yatkın hale getirebilir. Parmaklar, özellikle de başparmaklar kısa ve geniş, uçları kare veya yuvarlak olabilir. El ve ayak bileklerinde fazladan kemikler mevcut olabilir (fazladan el bileği ve tarsal kemikler) ve bu kemiklerin bazıları çocukluk döneminde birbirine kaynaşabilir. Retrognati, patellar dislokasyon, kifoskolyoz ve dural ektazi de ortaya çıkar.

Larsen sendromlu bireylerin %84’ünde omurganın anormal yan eğriliği (skolyoz) veya boyundaki omurga kemiklerinin (omurlar) önden arkaya eğriliği (servikal kifoz) dahil olmak üzere omurga anormallikleri ortaya çıkar. Servikal kifoz, etkilenen bireylerin %50’sinde, genellikle servikal vertebral gövdelerin subluksasyonu veya füzyonundan kaynaklanır ve bu genellikle posterior vertebral ark disrafizmi (yani, vertebral laminaların displazisi ve tüm servikal vertebraların lateral süreçlerinin hipoplazisi) ile ilişkilidir. Larsen sendromu ve servikal omurga displazisi olan kişiler, hastaların en az %15’inde görülen servikal kord hasarı ve ikincil felç açısından önemli risk altındadır.

Larsen’li bireyler ayrıca normalden daha geniş gözler (hipertelorizm), belirgin alın ve basık burun köprüsü gibi farklı yüz özelliklerine de sahiptir. Yüzün orta kısmı basık görünebilir. Etkilenen bireylerin %15’inde ağız damağının tam olarak kapanmaması (yarık damak) veya boğazın arka kısmına doğru sarkan yumuşak dokudaki yarık (bifid uvula) da ortaya çıkabilir. Sağırlık yaygındır ve genellikle öncesinde kulak çınlaması (tinnitus) görülür ve iletim tipi sağırlık, bireylerin %21’inde orta kulak kemikçiklerindeki malformasyonlarla ilişkili olabilir.

Klasik Larsen sendromu olan birkaç kişide soluk borusunun (trakea) kıkırdaklarında anormal yumuşama gelişti; bu durum trakeomalazi olarak bilinir, ancak FLNB a> atelosteogenez gibi mutasyonlar ciddi laringotrakiyomalaziye yol açabilir.

Tıp literatüründe birçok kişinin Larsen sendromunun daha şiddetli bir formuna sahip olduğu tanımlanmıştır. Bu tür bireylerde öğrenme güçlüğü, gelişimsel gecikme, yaşamı tehdit eden solunum (nefes alma) anormallikleri ve kalp kusurları dahil olmak üzere yukarıda tartışılanlara ek bulgular gelişmiştir. Bu durumların artık FLNB genindeki farklı mutasyonlardan kaynaklandığı bilinmektedir ve bu raporun İlgili Bozukluklar bölümünde daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

Larsen sendromunun klasik formu otozomal dominant kalıtımı takip eder. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden çocuğa geçme riski, ortaya çıkan çocuğun cinsiyetine bakılmaksızın her hamilelik için yüzde 50’dir.

Araştırmacılar, klasik Larsen sendromunun, kromozom 3’ün kısa kolunda yer alan Filamin B (FLNB) genindeki mutasyonlardan kaynaklandığını belirlediler (FLNB) ( 3p14). İnsan hücrelerinin çekirdeğinde bulunan kromozomlar, her bireyin genetik bilgisini taşır. İnsan hücrelerinde normalde 46 kromozom bulunur. İnsan kromozom çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır.

Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu vardır ve kadınlarda iki X kromozomu vardır. Her kromozomun “p” ile gösterilen kısa bir kolu ve “q” ile gösterilen uzun bir kolu vardır. Kromozomal konumlar ayrıca her koldaki koyu ve açık bantlarla belirtilir. Örneğin “kromozom 3p14”, kromozom 3’ün kısa kolundaki 14. bandı ifade eder. Bu numaralı bantlar, kromozomun bu bölgesinde yer alan genlerin konumunu belirtir.

FLNB geni, Filamin B olarak bilinen ve beynin düzgün gelişiminde rol oynayan bir proteinin oluşturulması (kodlanması) için talimatlar içerir. hücrenin iç çerçevesi (hücre iskeleti). FLNB’teki mutasyonlar, bu gen tarafından kodlanan proteinin işlev bozukluğuna neden olur. Filamin B (FLNB), aktin hücre iskeleti filamentlerini dinamik bir yapıya çapraz bağlayan büyük bir dimerik aktin bağlayıcı proteindir.

Bazı araştırmacılar resesif olarak kalıtılan Larsen sendromu vakaları olduğuna inanılan bazı vakaların germ hattı mozaikliğini temsil edebileceğini öne sürüyor. Germline mozaikçiliğinde, bir ebeveynin bazı üreme hücreleri (germ hücreleri) FLNB gen mutasyonunu taşırken, diğer germ hücreleri normal genleri (“mozaiklik”). Ebeveynin vücudundaki diğer hücrelerde mutasyon yoktur, dolayısıyla bu ebeveynler etkilenmez. Sonuç olarak, ebeveynin çocuklarından biri veya daha fazlası, Larsen sendromunun gelişmesine yol açan germ hücre geni FLNB mutasyonunu miras alabilirken, ebeveyn bu duruma neden olabilir. bu bozukluğa sahip görünmüyor (asemptomatik taşıyıcı).

Görünüşte etkilenmemiş ebeveynlerin aynı otozomal dominant genetik duruma sahip birden fazla çocuğu varsa, germ hattı mozaikçiliğinden şüphelenilebilir. Bir ebeveynin mozaik germ hattı mutasyonunu çocuğuna geçirme olasılığı, ebeveynin germ hücrelerinin mutasyona sahip olan yüzdesine karşı olmayan yüzdeye bağlıdır. Hamilelikten önce germ hattı mutasyonuna yönelik bir test yoktur. Hamilelik sırasında test yapılması mümkün olabilir ve bu testin doğrudan bir genetik uzmanıyla görüşülmesi en iyisidir.

Araştırmacılar, birkaç Larsen sendromu vakasının somatik mozaikçilikten kaynaklanabileceğini belirledi. Somatik mozaikçilikte, Larsen sendromuna neden olan FLNB geninin mutasyonu döllenmeden sonra meydana gelir ve kalıtsal değildir. Mutasyon vücudun bazı hücrelerinde bulunurken bazılarında bulunmaz. Bu vakalarda hastalığın ciddiyeti, etkilenen hücrelerin yüzdesine bağlıdır ve tüm hücrelerinde mutasyon bulunan bireylere göre daha az şiddetlidir. Geçmişte bu tür vakaların, ebeveynin özelliklerinin Larsen sendromu olarak tanınamayacak kadar hafif olduğu otozomal resesif kalıtımdan kaynaklandığı düşünülüyordu.

Spondilokarpotarsal (SCT) sendromuna, FLNB’de filament B proteininin yokluğuyla sonuçlanan mutasyonlar neden olur. Larsen sendromu ve atelosteogenez tip I ve III (AOI ve AOIII) ile ilişkili mutasyonlar, düzgün çalışmayan tam uzunlukta bir filamin B proteinini kodlar. Bazı durumlarda aynı mutasyon hem AOI hem de AOIII’e neden olmuştur. Somatik FLNB mozaikçilik bu koşulların ortaya çıkışını karmaşık hale getirebilir.

Larsen sendromunun tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine ve karakteristik klinik ve radyolojik bulguların tanımlanmasına dayanarak konur. Radyografik inceleme ilişkili iskelet bulgularının varlığını ve ciddiyetini tespit edebilir. Moleküler genetik testler FLNB gen mutasyonunun varlığını doğrulayabilir.

Larsen sendromunun doğum öncesi tanısı, yansıyan ses dalgalarının gelişmekte olan fetüsün bir görüntüsünü oluşturmak ve sonografiyi yapan kişinin klinik deneyimine dayalı karakteristik bulguları ortaya çıkarmak için kullanıldığı ultrason görüntüleme yoluyla mümkün olabilir. Vakaların çoğu sporadik olduğundan, bu tanı nadiren konur ve tanıyı doğrulamak için moleküler genetik test yoluyla doğrulama gereklidir.

Genetik bozukluklar ve iskelet displazileri hakkında bilgi sahibi olan yetenekli sonografi uzmanlarına yönlendirme, ebeveynleri hafifçe etkileyen veya etkilemeyen doğum öncesi vakalarda bu şüphenin doğrulanmasına yardımcı olabilir. Eklem hiperekstansiyonları ve bifid humerus (kol kemiği), çarpık ayaklar, çökmüş burun köprüsü dahil yüz özellikleri, geniş ayrık gözler, belirgin alın ve ellerde ve parmaklarda anormallikler ve amniyotik sıvının arttığı dar bir göğüs (polihidramniyos) gibi iskeletteki malformasyonlar ) Larsen sendromunu düşündürebilir, ancak diğer genetik iskelet bozuklukları da bu belirtileri gösterebilir.

Şüphe yeterince yüksek olduğunda, bir mutasyonu tanımlamak ve kesin tanıya ulaşmak için FLNB geninin dizilimi gerçekleştirilebilir. Larsen sendromu şüphesi ile gebeliğin devamına karar verildiğinde, vajinal doğum sırasında uzuvlara ve servikal omurgaya gelebilecek travmayı önlemek için sezaryen yapılması önerilir. Göğüs kafesinin küçük ve dar olmasından kaynaklanan nefes alma sorunları, neonatolog tarafından yönetilmesi gereken önemli bir sorundur.

Larsen sendromunun tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. İskelet bozukluklarını değerlendiren ve tedavi eden çocuk doktorları, ortopedi cerrahları, kraniyofasiyal uzmanlar ve genetik uzmanlarının yanı sıra işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden diğer uzmanların (odyologlar) etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Larsen sendromlu bebeklerin tedavisi eklem manipülasyonu ve düzeltici alçılar veya çekişten oluşur. Daha sonra iskelet çıkıklarını veya şekil bozukluklarını düzeltmek için ortopedik cerrahi önerilebilir. Etkilenen eklemleri güçlendirmek için fizik tedavi gerekli olabilir. Eklem anormalliklerinin tedavisi sıklıkla uzun süreli tedavi gerektirir.

Bazı durumlarda servikal omurganın stabilizasyonu gerekli olabilir ve etkilenen omurga kemiklerinin füzyonu gibi omurga cerrahisini içerebilir.

Servikal omurganın deformiteleri nedeniyle, çoklu ameliyatlar için gerekli olabilecek entübasyon (ameliyat için anestezi-indüksiyon sırasında ağza veya buruna solunum tüpü yerleştirilmesi) sırasında özel dikkat gösterilmelidir. Servikal omurga instabilitesi ve postoperatif solunum komplikasyonları, ele alınması gereken potansiyel problemlerdir.

İskelet bozukluklarının ve eklem çıkıklarının tedavisi için ameliyat öncesi ve sonrası fizik ve mesleki terapi gerekli olabilir. Burun büyümesinde eksiklik ve damak yarıklarında rekonstrüktif cerrahi uygundur ve bu hastalarda konuşma terapisine de ihtiyaç duyulabilir. Solunum (solunum) sorunları, ventilatör yardımı, özel beslenme teknikleri ve göğüs fizik tedavisi dahil olmak üzere destekleyici tedavi gerektirebilir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.