Konjenital Plazminojen Eksikliği Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Konjenital tip 1 plazminojen eksikliği nadir görülen bir genetik hastalıktır. Etkilenen bireylerde vücudun mukoza zarlarında bazen odunsu lezyonlar veya psödomembranlar olarak adlandırılan kalın oluşumlar gelişir. Mukoza zarları, vücudun bu yüzeylerinin kurumasını önleyen koruyucu bir bariyer görevi gören nemli bir doku tabakasıdır. 

Haber Merkezi / Bu bozuklukta en sık etkilenen mukozalar, göz kapaklarının iç kısmını, gözün ön kısmını (konjonktiva adı verilen) ve ağzın iç kısmını kaplayanlardır. Burun, orta kulak, mide ve bağırsaklar (gastrointestinal sistem), solunum yolu ve kadın genital sistemini kaplayanlar dahil olmak üzere diğer mukozalar da etkilenebilir. Bozukluk ayrıca böbrekleri ve beyni de etkileyebilir. 

Tedavi edilmeden, bu yüzeylerde oluşan anormal büyümeler önemli komplikasyonlara neden olabilir ve plazminojen değiştirilmeden uzaklaştırılırlarsa genellikle tekrarlarlar. Bozukluğun genel şiddeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir ve lezyonların yeri ve süresine bağlıdır. Bozukluğa, plazminojen enziminin eksikliğine yol açan PLG genindeki değişiklikler neden olur.

Tip 1 plazminojen eksikliğinin belirti ve semptomları, aynı genetik varyantlara ve seviyelere sahip aynı ailenin üyeleri arasında bile kişiden kişiye farklılık gösterebilir. Çoğu zaman, ilk belirtiler bebeklerde veya küçük çocuklarda görülür. Semptomlar kalıcı ve yaşam boyu olabilir, artabilir ve azalabilir, aralıklı olabilir veya yaşamın ilerleyen dönemlerine kadar ortaya çıkmayabilir. Bazı bireylerin asemptomatik kaldığı ve klinik olarak belirgin aile üyelerinin test edilmesine dayanarak teşhis konulabildiği görülmektedir. Lezyonlar kendiliğinden gelişebilir veya enfeksiyon, travma veya yaralanma ile ‘tetiklenebilir’ ve vücudun bir bölgesinde lokalize olabilir veya birden fazla vücut sistemini etkileyebilir.

En yaygın ve iyi bilinen semptom odunsu konjonktivittir. Konjonktivit, gözleri kaplayan zar olan konjonktivanın iltihaplanması anlamına gelir. Ligneous, ‘ahşaba benzeyen’ anlamına gelen bir terimdir. Lignöz konjonktiviti olan kişilerin konjonktivalarında sarı, beyaz veya kırmızı renkte ve ahşabı andıran bir dokuya sahip büyüme veya lezyonlar bulunur. Bu büyümeler çoğunlukla göz kapağının iç kısmında görülür ve öncesinde konjonktiva kızarıklığı görülebilir. Bazen kornea (gözün önünü kaplayan ince, şeffaf zar) lezyonlardan zarar görebilir ve yara izine neden olabilir. Sonuçta görme kaybı meydana gelebilir.

İkinci en yaygın semptom, diş etlerinde odunsu büyümelerin ortaya çıktığı ve iltihaba neden olduğu odunsu diş eti iltihabıdır. Genellikle ağrılı değildirler ancak doku ve sonuçta diş kaybına yol açabilirler. Orta kulak, burun, boğaz, ses telleri, gırtlak, solunum yolu, gastrointestinal sistem ve kadın genital sisteminin mukozalarında da büyümeler oluşabilir. Orta kulaktaki büyümeler, kronik orta kulak enfeksiyonu (otitis media) ve işitme kaybı gibi görünen durumlara yol açabilir. 

Gastrointestinal sistemdeki büyümeler ülserlere veya inflamatuar barsak hastalığı gibi görünen durumlara neden olabilir. Solunum yollarındaki büyümeler, tekrarlayan pnömoni ve solunum yollarının tıkanması gibi, özellikle küçük çocuklarda yaşamı tehdit edebilen ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Böbreğin renal tübüllerinde büyüme meydana gelebilir ve tıkanmaya ve böbrek fonksiyonunun zayıflamasına neden olabilir. Kadın genital sisteminde büyümeler meydana geldiğinde adet ağrılarına, cinsel ilişkiye ve kısırlığa yol açabilir.

Büyümeler cildi etkilediğinde, bu duruma juvenil kolloid milium adı verilir ve küçük, yarı saydam, sarı-kahverengi şişlikler (papüller) ile karakterize edilir. Bu büyümeler genellikle cildin güneşe en çok maruz kalan bölgelerinde meydana gelir.

Konjenital tip I plazminojen eksikliği olan bazı çocuklarda, lezyonlar merkezi sinir sisteminde beyin omurilik sıvısının (BOS) akışını engellediğinde tıkayıcı hidrosefali adı verilen bir durum gelişebilir. Bu, sıvının düzgün bir şekilde boşaltılamaması nedeniyle kafatasında BOS birikmesine neden olur. Bu, beyin dokuları üzerinde baskıya neden olur.

Tıbbi literatürdeki daha önceki raporlarda doktorlar, etkilenen bireylerin kan pıhtılaşması (tromboz) gelişimi açısından risk altında olduğunu öne sürüyorlardı. Bununla birlikte çoğu kanıt, konjenital tip I plazminojen eksikliğinin kan pıhtılaşması riskini artırmadığını göstermektedir. Tip I konjenital plazminojen eksikliği, yeterli tedavi olmadığında ciddi morbidite ve sakatlığa yol açabilen ve bazı durumlarda yaşamı tehdit edebilen, yaşam boyu süren bir hastalıktır.

Tip I konjenital plazminojen eksikliği, plazminojen ( PLG ) genindeki değişikliklerin neden olduğu otozomal resesif genetik bir hastalıktır . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin patojenik bir genetik varyantı ortaya çıktığında, protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

PLG  geni ,  protein plazminojeni oluşturmak için talimatlar içerir. PLG  genindeki değişiklikler  kantitatif plazminojen eksikliğine (tip I plazminojen eksikliği) neden olabilir. Plazminojen, diğer enzimler tarafından fibrinolizde rol oynayan ana enzim olan plazmine aktive edilir. Plazminin vücutta çeşitli işlevleri vardır. Örneğin plazmin, fibrinoliz olarak bilinen işlemle fibrin adı verilen başka bir proteini parçalar. Fibrin kanın pıhtılaşmasında ve yara iyileşmesinde önemli bir proteindir. Plazminojen eksikliği nedeniyle fibrin vücutta anormal şekilde birikir ve lokal inflamasyona ve tip I konjenital plazminojen eksikliğini karakterize eden odunsu büyümelerin gelişmesine neden olur.

PLG genindeki çeşitli patojenik varyantlar, tip I konjenital plazminojen eksikliğine yol açabilir. Klinik gidişatı tahmin etmeye yardımcı olabilecek şiddet düzeylerini geliştirmeye yönelik araştırmalar devam etmektedir. Bu da en iyi tedavi yaklaşımlarının belirlenmesine yardımcı olacaktır. Şu anda spesifik PLG mutasyonları klinik gidişatı öngörmemektedir; ancak K38E varyantının daha hafif bir hastalık seyri ile ilişkili olduğu görülmektedir.

Tip I konjenital plazminojen eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için patojenik gen varyantının iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir.

Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Etkilenen bireylerde aynı patojenik varyantın iki kopyası (homozigot) veya gende iki farklı patojenik varyant (bileşik heterozigot) bulunabilir.

Konjenital plazminojen eksikliği tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, aile tıbbi geçmişine, ayrıntılı hasta geçmişine ve kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır. Etkilenen bazı bireyler, semptomsuz olsalar bile başka bir aile üyesinin teşhisi nedeniyle tespit edilebilir. Teşhis, plazminojenin aktivitesini ve immünoreaktif seviyesini (aynı zamanda antijen seviyesi olarak da adlandırılır) ölçen spesifik laboratuvar testleri ile doğrulanır; immünoreaktif seviye normal veya normale yakın iken aktivite seviyesi azalır. Bu testler çoğu klinik pıhtılaşma laboratuvarında mevcuttur.

Moleküler genetik testler tanıyı doğrulayabilir. Moleküler genetik testler, bozukluğa neden olduğu bilinen PLG genindeki değişiklikleri tespit edebilir  ancak teşhis hizmeti olarak yalnızca uzman laboratuvarlarda mevcuttur.

2021 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tip I plazminojen eksikliği olan hastalara yönelik ilk tedavi olan Ryplazim’i (genel adı plazminojen, insan-tvmh) onayladı. Ryplazim, insan plazmasından saflaştırılan ve IV infüzyonu olarak uygulanan bir plazminojen konsantresidir. Ryplazim ile tedavi plazminojenin plazma seviyesini yükseltir, eksikliği geçici olarak düzeltir ve lezyonları azaltır veya çözer. Diğer tedavilere yanıt vermeyen hastalarda etkili olduğu bulunmuştur.

Tip I konjenital plazminojen eksikliği olan bireyleri tedavi etmek için çeşitli başka tedaviler denenmiştir. Büyümelerin cerrahi olarak çıkarılması başlangıçta faydalı olabilir, ancak hasta bir çeşit plazminojenle tedavi edilmezse büyümeler genellikle tekrar eder. Yüksek doz intravenöz kortikosteroid tedavisi, heparin, siklosporin, azatiyoprin, hiyalüronidaz ve α-kimotripsin dahil olmak üzere çeşitli ilaçlar denenmiştir. Bir kadında oral kontraseptiflerin plazminojen düzeyinde artışa yol açtığına dair bir rapor bulunmaktadır. Bu tedavilerin hiçbir faydası görülmemiş veya yalnızca sınırlı fayda sağladığı ya da yalnızca tek vakalarda faydalı olduğu rapor edilmiştir.

Taze dondurulmuş plazma ayrıca plazminojen eksikliğinin tedavisinde de kullanılmaktadır. Plazma, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinden ayrılmış bir kan bileşenidir ve su, tuz, proteinler ve plazminojen de dahil olmak üzere enzimler içerir. Birden fazla vücut sistemi etkilendiğinde IV infüzyonu veya odunsu konjonktivit için göz damlası ve göz enjeksiyonu olarak uygulanmıştır. 

İntravenöz olarak uygulandığında aşırı sıvı yüklenmesi veya vücutta çok fazla su olması endişe verici hale gelebilir. Aşırı sıvı yüklenmesi (hipervolemi) akciğerleri ve kalbi etkileyerek nefes almayı zorlaştırabilir ve kalp kaslarına zarar verebilir. Ek olarak, bazı kişilerde taze donmuş plazmaya, genellikle de plazmanın diğer bazı protein bileşenlerine karşı da infüzyonları zorlaştırabilecek reaksiyonlar gelişir. Plazminojen konsantresi ile tedavi daha iyi bir tedavi seçeneğidir.

Hidrosefali olan bazı çocuklarda fazla beyin omurilik sıvısının boşaltılması için cerrahi olarak şant yerleştirilmesi gerekebilir. Tedavi, hastalık hakkında bilgi sahibi bir hematolog tarafından koordine edilmelidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde pıhtılaşma faktörü eksikliklerinin tedavisinde ve replasman tedavilerinin kullanımında uzman olan bir hemofili tedavi merkezleri ağı bulunmaktadır. 

Ayrıca bu doktorlar, söz konusu spesifik organ sistemine bağlı olarak ihtiyaç duyulan uzmanlardan oluşan bir ekibin çalışmalarını koordine edeceklerdir. Örneğin, çocuk doktorları, göz doktorları, diş hekimleri, akciğer uzmanları (göğüs hastalıkları uzmanları) ve diğer sağlık çalışanlarının etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.