Konjenital Miyopati Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Konjenital miyopati (CM), kasları etkileyen (miyopati) oldukça nadir görülen, kalıtsal bir hastalıktır ve doğumda kas tonusunun olmaması veya gevşeklik ile karakterize edilir. Konjenital miyopatinin birkaç farklı alt tipi vardır ve birçoğuna spesifik genlerdeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. 

Haber Merkezi / Semptomların şiddeti ve başlangıcı, mikroskop altında hücresel özellikler ve prognoz açısından farklılık gösterirler. Semptomlar doğumdan itibaren mevcut olabilir veya bebeklik ve çocukluk döneminde yavaş yavaş ilerleyebilir, ancak bu bozukluk genellikle yetişkinlikte daha şiddetli hale gelmez. Deneysel tedaviler halen geliştirilme aşamasında olduğundan KM hastalığının yönetimi semptomların tedavisini, yaşamı tehdit eden olası komplikasyonların önlenmesini ve ortopedik, fiziksel, mesleki, konuşma veya diğer terapi biçimlerini içerir.

CM’nin alt tipleri oldukça değişken şiddette kas kaybı semptomlarına sahiptir ve başlangıç ​​yaşlarına göre farklılık gösterir.

Yenidoğanda konjenital miyopatinin genel semptomları, gevşeklik (hipotoni) ve genel halsizlik ile karakterize edilen yavaş, ilerleyici kas tonusu kaybıdır. Erken motor beceriler ve diğer kritik gelişimsel kilometre taşları gecikebilir. Bu bozukluğu olan yeni yürümeye başlayan çocuklarda genellikle hafif kas zayıflığı vardır ve düşmeye veya tökezlemeye eğilimli olabilirler. Pelvis, boyun ve omuz bölgesinin kasları en sık etkilenir. Bu hastalığın semptomları yetişkinlik döneminde ilerleyici olmadığından, konjenital miyopatisi olan kişilerin çoğu yetişkin olduklarında normal şekilde yürürler. Ancak bazı fiziksel aktiviteler biraz bozulabilir.

Tipik olarak, CM alt tiplerinin tanısı, kas biyopsisinin kullanılmasını ve kasların yapısal yapısına mikroskop altında bakılmasını gerektirir. Bir alt tipte görülen belirtiler, hafif istisnalar ve nüanslar dışında genellikle diğer alt tiplerde de görülür.

Nemalin miyopatisi (NM), çubuk miyopatisi olarak da bilinir. NM, mikroskop altında kas liflerinde bulunan anormal çubuk veya iplik benzeri yapılarla karakterize edilir. Bu anormal çubuk yapıları, etkilenen iskelet kaslarının kasılması ve tonusunda sorunlarla ilişkilidir ve sonuçta kas güçsüzlüğüne yol açar.

Yaş ve ciddiyete bağlı olarak altı farklı NM türü vardır: şiddetli konjenital, Amish, orta konjenital, tipik konjenital, çocuklukta başlayan ve yetişkin başlangıçlı. Şiddetli NM vakaları genellikle küçük çocuklarda görülürken NM’nin daha hafif versiyonları yetişkinlikte görülür. Kas zayıflığı, NM’de genellikle vücudun her yerinde meydana gelen ve boyun, yüz ve cilt kaslarında en şiddetli olan kas tonusunun azalmasından kaynaklanır. 

NM’nin bir semptomu, konuşma güçlüğü (dizartri), yutma güçlüğü (yutma güçlüğü) ve aşırı tükürük üretimi (siyalore) ile gösterilen ampuler kas zayıflığını içerir. Bebeklerde, ampuler kas zayıflığı esas olarak beslenmede zorluk olarak ortaya çıkarken, daha büyük çocuklar ve yetişkinlerde yutma güçlüğü görülür. Diğer belirtiler arasında ayak şekil bozuklukları, omurganın eğriliği (skolyoz), eklem deformitelerinin yanı sıra (kontraktürler).

Çekirdek miyopatiler, kas lifinde oksidatif enzimatik aktiviteden yoksun alanlarla karakterize edilir. Kas lifi çekirdeği miyopatisinin iki türü vardır: merkezi çekirdek hastalığı (CCD) ve multiminicore hastalığı (MmD). CCD, mitokondri içermeyen kasın tip 1 liflerinin ortasında tek, iyi sınırlı dairesel bölgelerin varlığı ile karakterize edilir. CCD, hipotonisi olan bebeklerde veya motor gelişiminde gecikme olan çocuklarda daha sık görülür. CCD esas olarak proksimal ve aksiyal kasları etkiler. 

Nemalin miyopatisinde görülen ortopedik ve eklem deformiteleri bu hastalarda görülmez. Bu tip konjenital miyopatide göz kasları etkilenmez. Patolojik olarak CCD, oksidatif enzim aktivitesi için kas lifinin bazı bölümlerinin boyanması yoluyla doku liflerinde gözlemlenebilir. MmD’li hastalar, özellikle MmD’de çok daha şiddetli olan baş ve boyun kaslarındaki aksiyel kas zayıflığı dışında, CCD’ye kıyasla benzer şiddette semptomlar sergilerler. (Daha fazla bilgi için Nadir Hastalıklar Veritabanında “merkezi çekirdek hastalığı” ifadesini arayın.)

Sentronükleer miyopati (CNM), mikroskopta bakıldığında kas liflerinde bol miktarda merkezi çekirdek bulunmasıyla karakterize edilir. CNM’nin bir türü olan XLMTM, yeni doğan erkek çocukları etkiler ve genellikle klinik olarak şiddetlidir. XLMTM semptomları arasında amniyotik sıvının fazlalığı (polihidramnios) ve hamilelik sırasında fetal hareketlerin azalması, ince kaburgalar, zayıf göz kasları (oftalmopleji), üst göz kapağının sarkması (ptozis), pilor stenozu, diz ve kalça kontraktürleri ve kas kaybı yer alır. Diğer CNM formları hem erkekleri hem de kadınları etkileyebilir ve daha hafif klinik belirtiler gösterme eğilimindedir.

Konjenital lif tipi orantısızlığı (CFTD), bol miktarda tip I (yavaş seğirmeli) kas liflerinin, tip II (hızlı seğirmeli) kas liflerinden %35-40 daha küçük olması durumunda ortaya çıkar. Önceki üç miyopati tipine ait birçok semptom CFTD’de de görülebilmektedir. Ek semptomlar arasında solunum yetmezliği ve gece hipoventilasyonu yer alır.

CM’nin nedenleri üzerine halen yeni araştırmalar yapılmakta olup yirmiden fazla gendeki mutasyonlar CM ile ilişkilendirilmiştir. Kas hücrelerindeki kalsiyum iyonu dengesinden sorumlu genlerin, hastalığın bazı kalıtsal formlarında rol oynadığı gösterilmiştir. Kalsiyum iyon dengesi kas hücrelerinde önemlidir çünkü kalsiyum kas hücrelerinin kasılması için bir sinyaldir. KM hastalarında tanımlanan diğer mutasyonlar, kas hücrelerinde hatalı biçimlendirilmiş filamentlere yol açan genlerde meydana gelir. Bu filamentler normalde kasların kasılmasından sorumludur.

Çoğu CM türü otozomal resesif kalıtım modelini takip eder. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Çubuklar veya protein birikimi gibi yapısal kusurlar, nemalin miyopatilerinde, çekirdek çubuk miyopatisinde yaygındır ve diğer CM türleri , ACTA1, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3, NEB, RYR1, TNNT1 gibi genlerdeki mutasyonlarla ilişkilidir. TPM2 ve TPM3 . Nemalin miyopatilerinin en yaygın nedeni , vakaların %50’sinden sorumlu olan NEB genindeki otozomal resesif mutasyonlardır ve bunu ACTA1 (~%25) takip etmektedir.

Merkezi çekirdek ve multiminikor hastalığında görülen çekirdeklerdeki yapısal kusurların RYR1, MEGF10, MYH7 ve SEPN1 genlerindeki mutasyonlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir . CCD’li hastaların büyük çoğunluğunda (>%90) RYR1 mutasyonu vardır. İki RYR1 mutasyonuna sahip olanlar, tek bir RYR1 mutasyonuna veya diğer genlerde mutasyona sahip hastalara göre daha şiddetli bir tabloya sahiptir. Çoğu MmD’ye SEPN1 genindeki resesif mutasyonlar neden olur. Sentronükleer miyopatinin merkezi çekirdeğindeki yapısal kusurlar , BIN1, CCDC78, DNM2, MTM1, RYR1, SPEG ve TTN gibi genlerdeki mutasyonlarla ilişkilidir .

X’e bağlı miyotübüler miyopati, doğum öncesi veya yenidoğan başlangıçlı en yaygın ve şiddetli tiptir. Otozomal resesif formlar bebeklik veya çocukluk döneminde tipik bir başlangıca sahiptir ve otozomal dominant formlar en hafif semptomlara sahiptir ve yetişkinlikte ortaya çıkabilir. Sentronükleer miyopatili hastaların çoğunda MTM1 geninde mutasyonlar bulunur ve bu da bir tür CNM olan X’e bağlı miyotübüler miyopatiye yol açar. DNM2 gen mutasyonları ikinci en yaygın nedendir ve daha hafif semptomlarla sonuçlanır. RYR1, TTN ve BIN1 genlerindeki mutasyonlar resesif formlarda tanımlanmıştır ve oldukça değişken semptom sunumuna sahiptir.

Lif boyutu değişimine yol açan yapısal kusurlar, konjenital lif tipi orantısızlığı CM’de yaygın olarak görülür ve ACTA1, MYH7, RYR1, SEPN1, TPM2 ve TPM3 gibi genleri içerdiği gösterilmiştir . Çoğu CFTD CM, TPM3 genindeki mutasyonlarla ilişkilidir ve bazı hastaların ACTA1, MYH1, SEPN1 ve TPM2 mutasyonlarıyla tanımlandığı görülmüştür. LMNA genindeki mutasyon birçok Japon hastada bulunmuştur ve kalp hastalığı riski taşıyan CFTD CM hastalarının bir alt grubuyla ilişkili olabilir. KM’li ailelerin %50-70’inde bilinen genler bulunmuştur, dolayısıyla diğer genetik nedenler henüz tanımlanmayı beklemektedir.

Kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta ve aile öyküsü ve karakteristik fiziksel bulguların tanımlanması üzerine konjenital miyopati tanısından şüphelenilebilir. Hastalığı doğrulamak, hastalığın ilerlemesini izlemek ve etkilenen aileleri ilgili kaynaklarla bağlantılandırmak için spesifik bir teşhis yapılabilir. CM’de yer alan önemli sayıda faktör, sıkı bir klinik, histopatolojik veya genetik tanıyı daha karmaşık hale getirir. 

Miyopatilere yönelik geleneksel klinik araştırmalarda hastada hangi spesifik hastalıktan şüphelenildiğini belirlemek için metabolik testler, elektrokardiyogramlar ve elektromiyografi kullanılır. Ayrıca semptom sunumuna dayalı klinik tanı, hastalarda hastalığın tanımlanmasına da yardımcı olabilir. Kreatin kinaz düzeylerinde anormal yükselmeleri araştırmak için metabolik testler kullanılabilir. Elektrokardiyogramlar, kalbin elektriksel aktivitesini gözlemlemek ve konjenital lif tipi orantısızlık (CM) gibi belirli alt tiplerde ortak olan herhangi bir bozulmanın mevcut olup olmadığını görmek için yapılır. 

Kaslardaki elektriksel aktiviteyi ölçmek için elektromiyografi yapılır. Bu testler CM’nin alt tipini tanımlayamıyorsa, bir bireyin tam olarak hangi CM alt tipine sahip olabileceğini en iyi şekilde karakterize etmek amacıyla dokunun mikroskobik özelliklerinin daha yakından incelenmesi için bir kas biyopsisi yapılabilir. CM’de yer alan bilinen genlerin moleküler testi, tanıyı daraltmaya yardımcı olabilir.

Nemaline Miyopati: NM, uzunlamasına kesitlerde ipliksi görünen kastaki karakteristik çubuk gövdeleri gösterir. Nemalin miyopatisinde kreatin kinaz düzeyleri genellikle normal veya hafif yüksektir. Elektromiyografi, miyopatinin göstergesi olan aksiyon potansiyellerindeki değişiklikleri gösterebilir. Diğer testler başarısız olursa kas biyopsisi nemalin miyopatisinin teşhisini doğrulayabilir.

Çekirdek Miyopati: Çekirdek miyopatinin klinik özellikleri yenidoğan döneminde ortaya çıkmayı içerir ancak bebeklik döneminin ilerleyen dönemlerine kadar tanımlanamayabilir. Çoğunlukla proksimal ekstremitelerde (yani biseps, uyluk) hipotoni ve kas zayıflığı ile karakterizedir. Zayıflığın klinik olarak ilerlemesi meydana gelebilir ancak çekirdek miyopatisi olanlarda genellikle ilerleyici hastalık görülmez. Laboratuvar çalışmaları tanıda yararlı değildir ve tanının kas biyopsisi ile doğrulanması gerekir.

Centronükleer Miyopati: Centronükleer miyopati alt tipleri, merkezi çekirdekli kas lifleri ile karakterize edilir. İki ana klinik sunumdan biri sentronükleer miyopatiyi tanımlayabilir. Bazı semptomlar sentronükleer miyopati alt tiplerinin göstergesi olabilir.

Daha yaygın ve aynı zamanda en şiddetli olanı, ağırlıklı olarak erkeklerde görülen X’e bağlı miyotübüler miyopatidir. Bebeklerdeki belirtiler arasında en şiddetli klinik belirtilerin bileşenleri olan hipotoni, iskelet kası zayıflığı ve solunum yetmezliğine yol açan solunum kası bozukluğu yer alır. Bulbar kas fonksiyonunun bozulması, beslenme güçlüğü ile ilişkili olabilecek yüz zayıflığına veya göz dışı kas zayıflığına yol açabilir. Kadın taşıyıcılar, belirgin yüz zayıflığının yanı sıra uzuv kuşağı zayıflığıyla da ortaya çıkabilir.

CNM’nin daha az görülen bir sunumu otozomal dominant veya resesif kalıtımla ortaya çıkar ve bebeklerde tanınmayan hafif güçsüzlük ve hipotoni ile ortaya çıkar. Daha şiddetli formun (XLMTM) aksine, bu tip hem erkeklerde hem de kadınlarda mevcut olabilir. Kreatin kinazın laboratuvar testleri sıklıkla normal seviyeleri ortaya çıkarsa da ara sıra hafif yükselmektedir. Bununla birlikte, aksiyon potansiyeli değişikliklerinin tespitinde elektromiyografinin kullanılması faydalı olabilir; Tanı kas biyopsisi veya moleküler genetik testlerle doğrulanır.

Konjenital Lif Tipi Orantısızlığı: Bu miyopatinin klinik belirtileri, hızlı ve yavaş seğirme kaslarının sayısı ve boyutunda orantısızlıkların yanı sıra uzuvlar, boyun, gövde ve yüz kaslarındaki zayıflığı içerir. Çoğu bebek ciddi şekilde etkilenir, ancak zayıflığın derecesi değişebilir. Konjenital lif tipi orantısızlığı olan bebeklerin, yaşlandıkça solunum fonksiyonlarında iyileşmeler olabilir. Konjenital lif tipi orantısızlığının tek kesin tanısı kas biyopsisidir.

Konjenital miyopatisi olan yetişkinlerin yeterli egzersiz yapmaları ve obeziteye yol açabilecek sağlıksız beslenme ve hareketsiz alışkanlıklardan kaçınmaları teşvik edilmelidir. Etkilenen yetişkinlerde hafif kas zayıflığı dönemleri yaşanabilir, ancak genellikle büyük bir fiziksel engel yoktur. Etkilenen hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için ilaçlar, beslenme ve solunum desteği, ortopedik destek, fiziksel, mesleki veya konuşma terapisi de gerekli olabilir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.