KCNK9 Damgalama Sendromu Nedir? Bilinmesi Gerekenler

KCNK9 damgalama sendromu, ayırt edici yüz özellikleri, değişen derecelerde zihinsel engellilik ve doğumda düşük kas tonusu (hipotoni) gibi çeşitli semptomlarla karakterize edilen son derece nadir bir genetik hastalıktır. Bozukluğun spesifik semptomları ve şiddeti kişiden kişiye değişebilir.

Haber Merkezi / Tıbbi literatürde bu bozukluğa sahip çok az sayıda kişi bildirildiğinden, araştırmacılar bu bozuklukla potansiyel olarak ilişkili semptomlar hakkında henüz tam bir anlayışa sahip değiller. KCNK9 damgalama sendromu, KCNK9 geninin anneye ait kopyasındaki bir değişiklikten kaynaklanır. KCNK9 geninin babaya ait kopyasındaki bir değişikliğin hastalıkla ilişkili olduğuna inanılmamaktadır.

Her ne kadar araştırmacılar karakteristik veya “temel” semptomları olan açık bir sendrom tespit edebilmiş olsalar da, bu bozukluğa ilişkin pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Tespit edilen vakaların az sayıda olması, geniş klinik çalışmaların bulunmaması ve diğer faktörler gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında tam bir tablo oluşturmasını engellemektedir. Bu nedenle, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini veya tartışılmayan semptomlara sahip olabileceğini dikkate almak önemlidir. Her vaka benzersizdir ve bozukluk bir çocukta diğerine göre farklı olabilir.

Etkilenen çocukların kafaları beklenenden daha uzun olabilir (dolikosefali). Bebekler ve çocuklar yaşlandıkça, dar bir bitemporal çapa sahip uzun bir yüz dahil olmak üzere farklı yüz özellikleri fark edilebilir hale gelebilir; bu, iki temporal sütür arasındaki mesafenin (kafatasının yanlarında) normalden daha dar olduğu anlamına gelir.

Ek yüz özellikleri arasında kemerli ve yukarı doğru genişleyen tam kaşlar, burundan üst dudağa kadar uzanan kısa bir oluk veya çöküntü (kısa filtrum), çadırlı bir üst dudak, ağız tavanındaki anormallikler (%42’de yarık damak) yer alır. bilinen vakaların çoğunda) ve ağız kapalıyken üst ve alt çenelerin buluşmamasını sağlayacak şekilde normalden daha geride veya daha fazla girintili olan küçük bir alt çene (mikrognati) (retrognati) bulunur. Burun köprüsü dar ve yüksek, burun ucu ise geniş olabilir.

Doğumda (doğuştan) şiddetli genel düşük kas tonusu (hipotoni) mevcut olabilir. Bu çocuklar ‘disket’ olarak tanımlanabilir. Bebeklerde doğumdan sonra kan şekeri düşüklüğü olabilir ve bu durum sonunda kendi kendine kaybolur (geçici neonatal hipoglisemi). Bazı bebekler emme yeteneğinin zayıf olması nedeniyle beslenmede ciddi zorluklar yaşarlar. Çocuklar sıvıları yutmakta zorluk çekebilir (yutma güçlüğü) ve bazı çocukların beslenmeye yardımcı olması için gastrostomi tüpünün yerleştirilmesi gerekebilir. Ayrıca erken yetişkinlik döneminde konuşma güçlüğü (ses kısıklığı) ve sesinin boğuk çıkması da görülebilir.

Daha büyük çocuklarda orta ile şiddetli arasında değişen zihinsel engellilik, gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler, üst bacaklar veya üst kollar gibi vücuda en yakın kaslarda zayıflık (proksimal kaslar) ve azalmış yüz hareketleri görülmüştür. Kas zayıflığı ve hipotoni sonunda kontraktürlere neden olabilir, bu da eklemin sabit hale gelmesi anlamına gelir ve bu durum fizik tedavi ile hafifletilebilir. Bazı çocuklarda nöbetler gelişecektir.

KCNK9 damgalama sendromu, KCNK9 geninin anneye ait kopyasındaki bir değişiklikten kaynaklanır . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

Bugüne kadar, KCNK9 geninde büyük olasılıkla ailelerde tekrarlayan bir de novo olay olarak spesifik bir amino asit değişikliği (p.G236R) tespit edilmiştir. Son zamanlarda p.Ala237Asp değişikliği olan tek bir hasta da tanımlanmıştır. KCNK9 genindeki bozukluğa neden olan değişiklik, genin anne kopyasındaki değişikliktir. Bu, gendeki değişikliğin rastgele meydana geldiği ve bir ebeveynden aktarılmadığı anlamına gelir. Ailede başka bir çocuğun da bu bozukluğa sahip olma ihtimali son derece düşüktür.

Bu bozukluk genetik damgalama adı verilen normal bir süreci içerir. Herkeste her genin iki kopyası vardır; biri babadan, diğeri anneden alınmıştır. Çoğu durumda her iki gen de “açıktır” veya aktiftir. Bununla birlikte, bazı genler, o genin hangi ebeveynden geldiğine (genetik damgalama) bağlı olarak tercihen susturulur veya “kapatılır”. Genetik damgalama, metilasyon adı verilen bir süreç yoluyla kimyasal anahtarlar tarafından kontrol edilir. 

Normal gelişim için uygun genetik damgalama gereklidir. Arızalı damgalama çeşitli bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. KCNK9 geni ile babadan alınan kopya kapatılır veya susturulur. Babadan gelen bu gende meydana gelen bir değişiklik, çocuk açısından herhangi bir sonuç doğurmaz, ancak kızlarına geçebilir ve bu durumda kızların da çocukları etkileme riski vardır. Anneden alınan kopya normalde açıktır. Bu genin anneye ait kopyasında meydana gelen bir değişiklik, KCNK9 damgalama sendromuna yol açar.

KCNK9 geni , özel bir proteinin üretilmesi (kodlanması) için talimatlar içerir. Bu protein, TASK3 iyon kanalının düzgün sağlığı ve işlevi için önemlidir. İyon kanalları, iyon adı verilen elektrik yüklü parçacıkların (örn. potasyum ve sodyum iyonları) sinir hücreleri (nöronlar) dahil olmak üzere çeşitli hücrelere hareketini düzenleyen hücre zarlarındaki gözeneklerdir.

Bu iyonlar ilgili hücrelerin normal fonksiyonu için gerekli olan elektriksel uyarıları taşır. TASK3 iyon kanalları vücudun her yerinde, özellikle de beyinde bulunur. KCNK9 geninin anneye ait kopyasındaki değişiklikler, bu iyon kanalının anormal işleyişine (yani aktivite eksikliğine) neden olur ve bunun sonucunda sinir hücrelerinin (nöronlar) düzgün fonksiyonunu ve gelişimini etkiler.

KCNK9 damgalama sendromunun tanısı neredeyse her zaman moleküler testlerle yapılır ve karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı hasta ve aile öyküsü, konjenital hipotoninin diğer nedenlerini dışlamak için özel testlerle kapsamlı bir klinik değerlendirme ile doğrulanır.

Moleküler genetik test, bozukluğa neden olduğu bilinen KCNK9 genindeki değişiklikleri (mutasyonları) arar , ancak yalnızca uzman laboratuvarlarda teşhis hizmeti olarak kullanılabilir. Çoğu vakaya, KCNK9 geninde spesifik bir amino asit değişikliği (p.G236R) tespit edildiğinde tam ekzom dizilimi ile teşhis konur.

Tam ekzom dizilimi, insan genomunun ekzom adı verilen küçük bir kısmındaki genetik değişiklikleri (mutasyonları) arayan bir testtir. İnsan genomu, bir kişinin tüm genlerini içeren eksiksiz DNA dizisidir. Ekzom, bireysel proteinleri oluşturan çeşitli amino asitleri kodlayan genlerin (eksonlar) kodlama kısımlarını içeren genomun parçasıdır.

Bu proteinlerin vücutta geniş ve çeşitli sorumlulukları vardır. Genetik bozuklukların %84’e kadarı, genin bu kodlayıcı eksonlarındaki değişiklik veya değişiklik nedeniyle ortaya çıkar. Tam ekzom dizilimi, KCNK9 geninde bu bozukluğa neden olduğu bilinen spesifik bir mutasyonu (p.G236R) tespit ederek KCNK9 damgalama sendromu teşhisini tanımlayabilir.

Etkilenen bireyler için standartlaştırılmış bir tedavi protokolü veya kılavuz yoktur. KCNK9 damgalama sendromunun nadir olması nedeniyle geniş bir hasta grubu üzerinde test edilmiş herhangi bir tedavi denemesi bulunmamaktadır. Fare modellerinde yapılan araştırmalara dayanarak, G236R varyantına bağlı KCNK9 damgalama sendromu olan çocukları tedavi etmek için spesifik nonsteroidal inflamatuar ilaçlar (flufenamik asit ve mefenamik asit) kullanılmıştır . Birkaç çocuğun bu ilaçlara herhangi bir olumsuz etki olmaksızın olumlu yanıt verdiğine dair anekdotsal raporlar vardır.

Genel olarak KCNK9 damgalama sendromunun tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, pediatrik nörologlar, konuşma patologları, mide ve bağırsak bozukluklarını teşhis ve tedavi eden uzmanlar (gastroenterologlar), psikiyatristler ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir.

Nöbetler, nöbetleri durdurmaya veya azaltmaya yarayan ilaçlarla (antikonvülzanlar) tedavi edilebilir. Çocuklar mesleki, fiziksel ve konuşma terapisinden yararlanabilirler. Özel iyileştirici eğitim de dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler gerekli olabilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir. KCNK9 damgalama sendromuna yönelik ek tedaviler, mevcut spesifik anormalliklere bağlıdır.