KCNB1 Ensefalopati Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

KCNB1 ensefalopatisi, KCNB1 genindeki bir değişikliğin neden olduğu nadir otozomal dominant genetik bir hastalıktır. Hastalarda bebeklik veya erken çocukluk döneminde başlayan, sıklıkla belirgin dil bozukluğuyla birlikte gelişimsel gecikme görülür. Çoğu çocukta sık görülen ve standart tedavilerle kontrol edilmesi zor olabilen birden fazla nöbet türü gelişir. 

Haber Merkezi / Bununla birlikte, birkaç hastada nöbet görülmez ancak yine de EEG’de anormal desenler görülebilir. Bazı çocuklarda otizm veya Rett sendromu özellikleri bulunabilir veya Lennox-Gastaut sendromu tanısı konabilir. Genel olarak KCNB1 ensefalopatisi olan hastalar, gelişimsel gecikme ve epilepsi özellikleri en yaygın olduğu için gelişimsel ve epileptik ensefalopatiye sahip olarak sınıflandırılabilir.

Sendromun yakın zamanda tanımlanması ve ayrıntılı klinik karakterizasyonu olan sınırlı sayıda hasta nedeniyle semptomların tam kapsamı henüz tanımlanmamıştır. Bugüne kadar en büyük hasta kohortu 2017 yılında yayınlandı ve 26 hastayı içeriyordu. 26 hastanın hepsinde gelişimsel gecikme vardı ve konuşma/dil gelişimin diğer yönlerinden daha fazla etkilenmişti. KCNB1 ensefalopatisi olan çocukların yaklaşık yarısında otizm, anormal davranış veya dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) özellikleri bulunur. 

Hastaların yarısından biraz daha azında motor becerilerin gecikmesine katkıda bulunabilecek hipotoni veya düşük kas tonusu vardır. Birkaç hastada hareket bozuklukları veya istemsiz hareketler, görme değişiklikleri (şaşılık veya kortikal görme bozukluğu), gastrointestinal sorunlar ve uyku bozuklukları görülür. Bazı hastalarda aynı zamanda sınırda uzun QT ve/veya otonom sinir sistemi anormallikleri de vardır. 

QT aralığı, kalp ventriküllerinin sıkışıp gevşemesi için geçen süreyi temsil eder. Uzun bir QT aralığı, bazı durumlarda anormal kalp ritimleri ve hatta ani kalp ölümü riskinin artmasıyla ilişkilidir. Otonom sinir sistemi, kalp atış hızı, kan basıncı, solunum hızı, terleme ve sindirim gibi bilinçsiz vücut işlevlerini düzenlemek için önemlidir. Otonom sinir sistemi fonksiyonundaki spesifik değişiklikler henüz tam olarak tanımlanmamıştır.

Epilepsi ile ilgili olarak, KCNB1 ensefalopatisi olan hastaların çoğunda, genellikle geç bebeklik döneminden erken çocukluk dönemine kadar nöbet başlangıcı olan epilepsiyi kontrol etmek zordur. Çoğu hastada miyoklonik, atonik, jeneralize tonik-klonik, infantil spazmlar, tonik, düşme atakları, yokluk ve fokal diskognitif nöbetler dahil olmak üzere birden fazla nöbet türü vardır.

Başlangıçtaki nöbet türü, özellikle küçük çocuklarda anlaşılması zor ve tanınması zor olan fokal bilişsel nöbetler olabilir. Ayrık nöbetleri olmayanlar da dahil olmak üzere hastaların dörtte birine kadar, uyku sırasında EEG’de, yavaş dalga uykusu sırasında sürekli diken dalga (CSWS) veya yavaş dalga uykusu sırasında elektriksel durum epileptikus (ESES) adı verilen anormal bir model bulunabilir. Bu EEG paterni diğer genetik değişiklikleri olan hastalarda da görülebilir ve bazen gelişimsel gerileme veya ifade edici dil güçlükleriyle ilişkilendirilir.

KCNB1 ensefalopatisi, KCNB1 geninin bir kopyasındaki, onun düzgün çalışmasını engelleyen bir değişiklikten (varyant/mutasyon) kaynaklanır. Genel veya etkilenmemiş popülasyonda bu genin kodlama dizisini etkileyen genetik varyasyon son derece nadirdir. KCNB1 , potasyumun (K) hücreden dışarı akmasına yardımcı olan ve hücrenin elektrik sinyalleri oluşturma ve iletme yeteneğinde rol oynayan bir iyon kanalı olan KV2.1’i kodlayan gendir. KCNB1 voltaj kapılı bir potasyum kanalıdır, yani etrafındaki yüke göre açılır. Diğer birkaç potasyum kanalındaki varyantlar da epilepsi ve gelişimsel gecikmeyle ilişkilidir.

KCNB1 ensefalopatisi olan hastalarda iki tip KCNB1 varyantı tanımlanmıştır . En yaygın olanı, KV2.1 proteininde farklı bir amino asitle sonuçlanan DNA dizisindeki nokta mutasyonları, tek baz çifti değişiklikleridir. Farklı, ilgisiz hastalarda meydana gelen birkaç spesifik nokta mutasyonu vardır ve bu hastaların klinik özellikleri farklı olabilir. Birkaç hastada da nokta mutasyonunun aynı yeri vardır ancak farklı proteinler ve farklı klinik özelliklerle sonuçlanan farklı bir yer değiştirme vardır.

Daha az yaygın olarak, protein ürününü erken durduran ve sıklıkla işlevsiz bir potasyum kanalına neden olan kesik veya çerçeve kaydırma varyantları vardır. KCNB1 ensefalopatisi ile ilişkili varyantların çoğu, kanal fonksiyonunun birkaç farklı yönünü etkileyerek potasyum kanalı fonksiyonunda kayba neden olur. Birkaç varyant, kanal fonksiyonunda çok az değişikliğe neden olur veya hiç değişikliğe neden olmaz ve daha hafif klinik semptomlarla (fenotip) ilişkilidir.

KCNB1 ensefalopatisi otozomal dominant bir genetik durumdur, yani genin çalışmayan tek bir kopyasının hastalığa yol açtığı anlamına gelir. Çalışmayan varyant ya ebeveynden miras alınabilir ya da etkilenen çocukta yeni bir değişiklik (de novo) olabilir. Bir hastanın çalışmayan geni çocuğuna geçirme riski her hamilelikte %50’dir. Hastalık riski kadın ve erkeklerde aynıdır.

KCNB1 ensefalopatisinin tanısı moleküler genetik testlerle konur. Bu genellikle epilepsi ile ilişkili bir dizi gene bakan bir epilepsi gen paneliyle veya tüm ekzom dizilimi ile yapılır. Tedavi genellikle çocuk doktorları, çocuk nörologları veya pediatrik epileptologlar, gelişimsel çocuk doktorları ve/veya diğer sağlık profesyonellerini içeren uzmanlardan oluşan bir ekip gerektirir.

Nöbet/epilepsi hastası çocuklar için antikonvülsan ilaçlar nöbet sıklığını azaltmada yardımcı olabilir. KCNB1 ensefalopatisi olan hastalarda en yararlı olduğu gösterilen net bir antikonvülsan ilaç yoktur . Bazı hastalarda nöbetler ilaçla kontrol altına alınamıyorsa diyet tedavisi (ketojenik diyet, modifiye Atkins diyeti), cerrahi olarak implante edilen cihazlar veya epilepsi cerrahisi gibi diğer tedaviler düşünülebilir. Ayrık nöbetleri olmayan ancak uyku sırasında anormal EEG aktivitesi olan bazı hastalarda antikonvülsan ilaçlar önerilebilir.