Kalıtsal Lenfödem Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Kalıtsal lenfödem, lenfatik sistemi etkileyen genetik bir durumdur ve vücudun belirli kısımlarında kronik şişlik (ödem) ile karakterizedir. Lenfatik sistem, protein açısından zengin bazı sıvıları (lenf) ve kan hücrelerini vücutta filtreleyen ve dağıtan damarlar, kanallar ve düğümlerden oluşan dolaşım ağıdır. 

Haber Merkezi / Kalıtsal lenfödemde, çeşitli lenfatik damarların tıkanması, malformasyonu veya az gelişmesi (hipoplazi) nedeniyle lenfatik sıvı, derinin en dış tabakası (epidermis) altındaki deri altı dokularda toplanır. Bu, etkilenen bölgelerde, çoğunlukla bacaklarda ve ayaklarda, cildin şişmesine (lenfödem) ve kalınlaşmasına ve sertleşmesine yol açar. Ek semptomlar arasında karıncalanma, uyuşma ve tırnaklarda veya ciltte değişiklikler sayılabilir. Ödemin derecesi sıklıkla ilerleyicidir, ancak bazı hastalarda erken yıllarda düzelebilir.

Lenfödem birincil ve ikincil olarak sınıflandırılabilir. Kalıtsal lenfödem, genetik değişikliklere (mutasyonlara) bağlı olarak lenf damarlarında veya düğümlerinde anormalliklerin neden olduğu birincil bir lenfödemdir. Bunun aksine sekonder lenfödem, herhangi bir anatomik anormallik olmaksızın lenfatik sistemin ameliyat, tümör, radyasyon tedavisi, travma veya enfeksiyon nedeniyle hasar görmesi sonucu oluşan edinilmiş bir durumdur.

Başlangıç ​​yaşıyla karakterize edilen üç kalıtsal lenfödem türü vardır: tip I (konjenital veya 2 yaşına kadar); tip II (2 ila 35 yaş arası) ve lenfödem tarda (35 yaş sonrası). Tip I sıklıkla FLT4 genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilirken , tip II ve lenfödem tarda daha yakın zamanda FOXC2 geniyle ilişkilendirilmiştir . Çoğu hastada kalıtsal lenfödem otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır; ancak aynı aile içinde bile semptomlarda ve şiddette farklılıklar vardır.

Kalıtsal lenfödemin ana semptomu, epidermisin altındaki yumuşak doku katmanlarında lenf birikmesi nedeniyle vücudun farklı yerlerinde ödem oluşmasıdır. Şişlik sıklıkla bir veya her iki bacakta meydana gelir ancak gövde, yüz, cinsel organ ve kollarda da mevcut olabilir. Bacaklarda lenfödem geliştiğinde şişlik genellikle en çok ayak ve ayak bileğinde görülür ancak baldır ve uylukta da mevcut olabilir. 

Bazı kişilerde şişme, etkilenen bölgelerde gerginlik, rahatsızlık ve olağandışı karıncalanma hissine (parestezi) neden olabilir. Etkilenen bölge, küçük bir travmadan (örneğin, kesik veya böcek ısırığı) sonra bile yeterince iyileşmez. Etkilenen bölgenin derisi anormal derecede kuru, kalınlaşmış veya pullu hale gelebilir (hiperkeratoz) ve bu da “odunsu” bir dokuya neden olabilir.

Kalıtsal lenfödem tip I (Milroy hastalığı), doğumda veya doğumdan kısa bir süre sonra (konjenital) mevcut olan ödem ile karakterize edilir. Hamilelik sırasında yapılan ultrason taraması, ikinci veya üçüncü trimesterde ayak sırtında şişlik fark edilirse fetüsün etkilenip etkilenmediğini gösterebilir. Nadir durumlarda ödem yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişebilir. En sık bacaklar etkilenir ve bazı hastalarda cinsel organlar da etkilenebilir. Ödemin kapsamı ve yeri kişiden kişiye, hatta aynı ailedeki bireyler arasında bile büyük farklılıklar gösterir. 

Bazen kalıtsal lenfödem tip I ile ilişkili ek komplikasyonlar arasında ayak tırnaklarının yukarı kalkması, etkilenen bölgelerdeki küçük siğilli büyümeler (papillomatoz), dizlerin altında ve erkeklerde anormal derecede büyük veya belirgin damarlar, üretral anormallikler ve spermatik kanal boyunca sıvı dolu bir kesenin gelişimi yer alır. skrotum kordonu (hidrosel). Ciltte ve alttaki yumuşak dokularda bakteriyel enfeksiyon (selülit) de kişilerin yaklaşık %20’sinde rapor edilmiştir; bu durum, lenfatik damarlara verilen ek hasar nedeniyle şişliği artırabilir.

Kalıtsal lenfödem tip II (Meige hastalığı veya lenfödem precox), çoğu kişide ergenlik döneminde veya bundan kısa bir süre sonra gelişir. Bu, primer lenfödemin en yaygın türüdür. Bacaklardaki lenfödemin yanı sıra kollar, yüz ve ses kutusu (larenks) gibi vücudun diğer bölgeleri de etkilenebilir. Bazı kişilerde sarı tırnaklar gelişebilir.

Lenfödem tarda, 35 yaşından sonra ortaya çıkan primer lenfödem olarak tanımlanır. Ödem öncelikle bacaklarda görülür ancak kollar ve diğer bölgeler de etkilenebilir. Kadınlarda en sık alt ekstremiteler etkilenir.

Kalıtsal lenfödemin tüm alt tiplerinde ödemin derecesi ilerleyebilir; Bazı kişilerde özellikle ilk yıllarda ödem zamanla düzelebilir. Obezite lenfödemin yönetimini zorlaştırır. Lenfödemi olan etkilenen bireyler, selülit veya lenfatik damarların enfeksiyonu (lenfanjit) dahil olmak üzere enfeksiyonlara yakalanma riski altındadır. Bu enfeksiyonlar sıcak, ağrılı ve kızarık cilt alanlarıyla karakterize edilir. 

Enfekte bölgede kırmızı deri “çizgileri” de gelişebilir. Artan ödem yaygındır. Ayrıca genel bir sağlıksızlık hissi (halsizlik), ateş, titreme ve/veya baş ağrıları da ortaya çıkabilir. Tedavi edilmezse selülit septisemiye, cilt apselerine, ülserasyon alanlarına ve/veya doku hasarına (nekroz) yol açabilir. Selülit erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür. Ayak mantarı (tinea pedis) parmak arası deride çatlaklara, bakteri istilasına ve selülite neden olabilir. Kalıtsal lenfödemi olan hamile bireyler hamilelik sırasında artan şişlik yaşayabilir.

Nadir durumlarda, yağ damlacıkları ve lenften (şil) oluşan süt benzeri sıvının birikmesi ek komplikasyonlara neden olabilir. Chyle, sindirim sırasında bağırsak çevresinde bulunan lenfatik damarlar tarafından emilir ve kanla karışacağı damarlarda birikmeden önce üst göğüsteki torasik kanala boşalır. Kalıtsal lenfödemi olan bazı bireylerde, lenfatik damarlar yırtılabilir veya bloke edilebilir (tıkanabilir), bu da kilin göğüs boşluğunda (şilotoraks) veya karın bölgesinde (şilöz asit) birikmesine neden olabilir.

Etkilenen bireyler, etkilenen bölgede malignite geliştirme açısından genel popülasyona göre daha büyük risk altında olabilir. Bu maligniteler, kan veya lenfatik damarlardan gelişen kanserli tümörler olan anjiyosarkomu içerir. Vücudun herhangi bir bölgesinde oluşabilirler. Spesifik bir anjiyosarkom türü, lenfanjiyosarkom veya Stewart-Treves sendromu olarak bilinir. Nadiren bu kanserli tümör, uzun süredir devam eden primer veya sekonder lenfödem vakalarında gelişebilir. Anjiyosarkom lenfödemli ekstremitede ortaya çıkar ancak komşu gövde ve akciğerlere yayılabilir.

Kalıtsal lenfödem tip I vakalarının çoğuna FMS benzeri tirozin kinaz 4 (FLT4) genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

FLT4 geni, lenfatik sistemin gelişimini ve devamlılığını düzenleyen, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 3 (VEGFR-3) adı verilen bir proteinin yapılması için talimatlar sağlar. Bazı kalıtsal lenfödem tip II ve lenfödem tarda vakaları , lenfatik kapak gelişiminin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan forkhead box C2 (FOXC2) genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir . Bu genlerdeki mutasyonlar, lenfatik sistemde sıvının düzgün bir şekilde akmasına izin vermeyen anormalliklere neden olarak ödeme neden olur.

Kalıtsal lenfödem tip I ve tip II vakalarının çoğu otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çalışmayan gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki değiştirilmiş (mutasyona uğramış) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kalıtsal lenfödem tip I teşhisi konan bireylerin çoğunun etkilenen bir ebeveyni vardır, ancak yaklaşık %10’unda kalıtsal olmayan  FLT4 mutasyonu nedeniyle bozukluk olabilir. FLT4 mutasyonu olan kişilerin yaklaşık %85-90’ında 3 yaşına kadar alt ekstremitelerde ödem gelişirken %10-15’inde lenfödemin (penetransın azalması) hiçbir belirti veya semptomu görülmez. Semptomların türleri ve şiddeti aynı aile içinde bile büyük farklılıklar gösterebilir.

Kalıtsal lenfödem tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirme ve lenfosintigrafi, ultrason ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi çeşitli özel görüntüleme testleri ile teşhis edilebilir. Lenfosintigrafi sırasında, radyoaktif olarak etiketlenmiş bir kolloid madde (izleyici) deri yoluyla (intradermal olarak) ellere veya ayaklara enjekte edilir ve vücutta taşınması izlenir. İzleyicinin enjeksiyon noktasından bölgesel lenf düğümlerine taşınması için gereken süre kaydedilir. Kalıtsal lenfödem tip I’de izleyici, enjeksiyon bölgesinden yavaş yavaş hareket edebilir veya hiç hareket etmeyebilir.

Diğer özel görüntüleme yaklaşımları arasında, görüntüler oluşturmak için yansıyan ses dalgalarının (ultrason) veya kesitsel görüntüler üretmek için manyetik alan ve radyo dalgalarının (manyetik rezonans görüntüleme, MRI) kullanılması yer alır. Doppler ultrason, varisli damarlar ve venöz kan pıhtıları gibi venöz durumları değerlendirebilir.

Bir MRI, ödem, lenf sıvısı içeren bir keseyle çevrelenmiş bir kitle (lenfosel) ve fibröz doku oluşumu (fibroz) dahil olmak üzere kalıtsal lenfödemin karakteristik bulgularını tespit edebilir. Hamilelik sırasında yapılan ultrason taraması, ikinci veya üçüncü trimesterde ayakların üst yüzeyinde (sırt) şişlik görülüyorsa, etkilenen fetüsü tespit edebilir.

Kalıtsal lenfödem tip I için tanı, bir yaşından önce alt ekstremitelerde lenfödemi tanımlayan klinik değerlendirme ve (1) FLT4 genindeki bir mutasyonu tanımlayan moleküler genetik test veya (2) izleyici hareketinin azaldığını gösteren lenfosintigrafi yoluyla yapılabilir. Lenfödem aynı zamanda diğer birçok durumun bir parçası olabileceğinden, genetik testler bazen kalıtsal lenfödem tanısını diğer kalıtsal bozukluklardan ayırt edebilir.

Kalıtsal lenfödem tedavisi semptomların yönetimine, öncelikle ödemin azaltılmasına ve enfeksiyonun önlenmesine odaklanır. Alt bacak ödemi için lenfödem terapistine başvurmanız önerilir. Tedavi yaklaşımları kompresyon çorabı ve/veya bandajlama, masaj, destekleyici ayakkabılar ve iyi cilt bakımını içerebilir. Tam dekonjestif terapi (CDT), özel manuel tekniklerin (manuel lenf drenajı), çok katmanlı kompresyon bandajı, titiz cilt bakımı, egzersiz ve iyi oturan kompresyon giysilerinin kullanımı ile birleştirildiği bir tedavi şeklidir. Aşırı lenfödemin günlük aktiviteleri bozduğu durumlarda rehabilitasyon tedavisi gerekli olabilir.

Kalıtsal lenfödemli bireyleri tedavi etmek için, lenfatik sıvı akışını venöz sisteme “yeniden kanalize etmek” ve böylece şişliği azaltmak için yeni yollar yaratmak amacıyla küçük lenfatik damarların yakındaki küçük damarlarla birleştirilmesi (mikrocerrahi anastomoz) dahil olmak üzere çeşitli cerrahi teknikler kullanılmıştır. . Ancak tıp literatüründe etkinliğin sınırlı olduğu bildirildiğinden bu ameliyat genel olarak önerilmez. Şiddetli lenfödem vakalarında fazla fibröz dokuyu çıkarmaya yönelik cerrahi (ameliyatın azaltılması) da mevcuttur ancak kompresyon giysilerinin sürekli kullanımı hala gereklidir. Primer lenfödemde deri altından yağın alınmasının (liposuction) etkili olduğu görülmemiştir.

Ödemin veya enfeksiyonun ilerlemesini önlemek için, kalıtsal lenfödemi olan bireyler, bacakları kalpten daha düşük bir seviyede (bağımlı pozisyon) aşağıya doğru pozisyonda uzun süre hareketsiz kalmaktan kaçınmalı ve sıvı tutulumunu azaltmak için aşırı tuz alımını azaltmalıdır. Enfeksiyona karşı direncin azalması nedeniyle etkilenen herhangi bir bölgede yara oluşmasını önlemek için özel dikkat gösterilmelidir. Kalsiyum kanalını bloke eden ilaçlar ve steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) gibi bazı ilaçlar bacaklardaki ödemi kötüleştirebilir ve bu ilaçları kullanmanın yararları ve riskleri hastanın doktoruyla ayrıntılı olarak tartışılmalıdır.

Antibiyotikler selülit gibi enfeksiyonları tedavi etmek için veya tekrarlayan enfeksiyonlar için önleyici (profilaktik) bir önlem olarak kullanılabilir ve ayak mantarı antifungal topikal ilaçlarla tedavi edilebilir. Primer şilöz asit komplikasyonları olan bireyler, orta zincirli trigliseritler ve vitaminlerle desteklenen yağsız bir diyet uygulamalıdır. Spironolakton gibi bir diüretiğin eklenmesinin diyet kontrolüne değerli bir yardımcı olduğu rapor edilmiştir.