Hipofosfatazi Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Hipofosfatazi (HPP), kemiklerin ve dişlerin mineralizasyonunun (kalsifikasyon) bozulmasıyla karakterize edilen nadir bir genetik hastalıktır. Mineralizasyon, kemiklerin ve dişlerin uygun sertlik ve güç için gerekli kalsiyum ve fosforu aldığı süreç olduğu için sorunlar ortaya çıkar.

Haber Merkezi / Kusurlu mineralizasyon, kemiklerin yumuşak ve kırılmaya ve deformasyona yatkın olmasına neden olur. Dişlerin kusurlu mineralizasyonu diş kaybına neden olabilir. HPP’nin spesifik semptomlarının şiddeti geniş kapsamlıdır ve kişiden kişiye, hatta bazen aynı ailenin etkilenen üyeleri arasında bile büyük farklılıklar gösterebilir. HPP’nin, ölü doğuma neden olabilen son derece şiddetli “perinatal” (doğumda) formundan, yalnızca erken süt (süt) diş kaybıyla ilişkili daha yaygın (odonto) formuna kadar değişen altı ana klinik formu vardır; kemik anormallikleri.

HPP , dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz (TNSALP) adı verilen bir enzimi üreten ALPL genindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır . Bu tür mutasyonlar, mineralizasyonu bloke eden inorganik pirofosfat adı verilen bir kimyasalı parçalaması gereken bu enzimin aktivitesinin düşük olmasına yol açar. Spesifik forma bağlı olarak HPP, otozomal resesif (erkek ve kız kardeşler arasında) veya otozomal dominant (birden fazla nesil) şekilde kalıtsal olarak aktarılabilir.

HPP oldukça geniş kapsamlı bir şiddete sahiptir. Altı ana klinik form, öncelikle semptomların ortaya çıktığı ve tanının konulduğu yaşa göre ayrılır. Şiddeti azalan bu formlara perinatal, infantil, çocukluk çağı (şiddetli veya hafif), erişkin ve odontohipofosfatazi adı verilir.

Genel olarak HPP şiddeti vücutta ne kadar alkalin fosfataz aktivitesi kaldığıyla ilişkilidir ve daha az enzim aktivitesi daha ciddi hastalığa neden olur. HPP’nin şiddeti geniş kapsamlı olduğundan, etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların tümüne nadiren sahip olduğunu ve etkilenen her bireyin aslında benzersiz olduğunu belirtmek önemlidir. Bazı çocuklarda yaşamın erken dönemlerinde ciddi komplikasyonlar görülür; diğerlerinin genç yetişkinlik döneminde iyileşebilecek hafif hastalıkları vardır. Ebeveynler, spesifik semptomlar ve gelecekte neler olabileceği hakkında çocuklarının doktoru ve tıbbi ekibiyle konuşmalıdır.

Perinatal HPP, rahim de dahil olmak üzere iskelet mineralizasyonunu belirgin şekilde bloke eden çok düşük alkalin fosfataza sahiptir. Kısa, eğik kollar ve bacaklar, az gelişmiş kaburgalar ve göğüs deformitesi tipiktir. Bazı gebelikler ölü doğumla sonuçlanır. Etkilenen bazı yenidoğanlar birkaç gün hayatta kalır, ancak tedavi edilmezse göğüste şekil bozuklukları ve zayıflık nedeniyle solunum yetmezliğinden ölürler.

Doğum öncesi iyi huylu HPP, doğumda perinatal HPP’den çok daha az şiddetlidir ve uzuvların eğilmesiyle karakterize edilir. Hamilelik sırasında yapılan ultrason çalışmaları ile iskelet deformitesi tespit edilebilir. Bu formda, iskelet malformasyonları doğumdan sonra yavaş yavaş iyileşir ve sonunda infantil HPP’den odontohipofosfataziye kadar değişen belirti ve semptomlarla ortaya çıkar.

İnfantil HPP’de doğumda gözle görülür herhangi bir anormallik olmayabilir, ancak komplikasyonlar yaşamın ilk altı ayında belirgin hale gelir. İlk sorun, bebeğin kilo alamaması ve beklendiği gibi büyüyememesi olabilir, buna “gelişme başarısızlığı” da denir. Bazen kafatası kemikleri kraniyosinostoz adı verilen bir şekilde kaynaşır ve bu da kafanın deforme olmasına (brakisefali) yol açabilir. 

Kraniyosinostoz aynı zamanda beyni çevreleyen sıvının (beyin omurilik sıvısı) basıncını da arttırabilir; bu durum “intrakraniyal hipertansiyon” olarak bilinir. Bu, baş ağrılarına ve gözlerin şişmesine (proptoz) neden olabilir ve gözün arka kısmında optik diskin şişmesi (papil ödem) ile tespit edilebilir. Etkilenen bebeklerin kemikleri raşitizmle uyumlu olarak yumuşamış, zayıflamış ve deforme olmuştur. 

Raşitizm, büyüme sırasında kusurlu iskelet mineralizasyonundan kaynaklanan, kemiğin yumuşaması ve karakteristik eğrilik deformitelerine bağlı komplikasyonlar için genel bir terimdir. El ve ayak bileklerinde genişlemiş kemikler oluşabilir. Etkilenen bebeklerde sıklıkla göğüs ve kaburga deformiteleri ve kırıkları vardır ve bu da onları zatürreye yatkın hale getirir. Değişen derecelerde akciğer yetmezliği ve nefes alma güçlükleri gelişebilir ve bazen yaşamı tehdit eden solunum yetmezliğine kadar ilerleyebilir. 

Ateş atakları ve ağrılı ve hassas kemikler meydana gelebilir. Kas tonusunun azalması (hipotoni) karakteristiktir, böylece bebek “gevşek” görünür, bu bazen kusma, kabızlık, halsizlik, yetersiz beslenme ve böbrek (böbrek) hasarına da neden olabilen kandaki yüksek kalsiyum düzeylerinden (hiperkalsemi) kaynaklanır. . B6 vitaminine bağlı nöbetler meydana gelebilir. Bazen iskelet mineralizasyonu erken çocukluk döneminde kendiliğinden iyileşir, ancak tedavi edilmezse kısa boy ve iskelet deformiteleri yaşam boyu devam edebilir.

Çocukluk çağındaki HPP oldukça değişkendir ve şiddetli ve hafif formları dikkate alınmalıdır. Etkilenen çocuklarda bazen intrakraniyal hipertansiyonla birlikte kraniosinostoz gelişir. İskelet malformasyonları 2 ila 3 yaşlarında belirgin hale gelebilir. Kemik ve eklem ağrıları meydana gelebilir. Tipik olarak bir veya daha fazla süt dişi beşinci yaş gününden önce düşer. Bazı hastalar yürümede gecikme ve daha sonra belirgin, paytak paytak yürüyüşle zayıflar. Bazen genç yetişkinlik döneminde kendiliğinden iyileşmeler meydana gelebilir, ancak orta yaş veya geç yetişkinlik döneminde komplikasyonlar tekrar ortaya çıkabilir.

Yetişkin HPP’nin de geniş kapsamlı belirti ve semptomları vardır. Etkilenen erkek ve kadınlarda, yetişkinlerde kemiklerin yumuşaması anlamına gelen “osteomalazi” adı verilen “yetişkin raşitizmi” vardır. Kemik ağrısı yaygındır. Etkilenen yetişkinlerde diş kaybı yaşanabilir. Bazılarının çocukluk döneminde raşitizm öyküsü vardır veya süt dişleri erken kaybedilmiştir.

Özellikle ayaklarda erken dönemde “stres kırıkları” veya daha sonra uylukta “psödofraktürler” olmak üzere kırıklar meydana gelebilir. Tekrarlanan kırılmalar kronik ağrıya ve halsizliğe neden olabilir. Omurga kırıkları daha az görülür. Kalsiyum fosfat kristallerinin birikmesi (kalsifik periartrit) veya kıkırdak içinde kondrokalsinoz adı verilen bir durum nedeniyle eklem iltihabı ve belirli eklemlerin yakınında veya çevresinde ağrı bazen eklemlere zarar verir. Etkilenen bazı bireylerde psödogout adı verilen ani, şiddetli artrit görülür.

Odontohipofosfataz, bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde “süt” dişlerinin erken kaybını veya yetişkinlik döneminde beklenmedik diş kaybını karakterize eder. Burada diş problemleri, diğer HPP türlerinin karakteristik kemik problemleri olmaksızın izole bir bulgudur.

Psödohipofosfataz adı verilen son derece nadir bir HPP formuna sahip bireylerin rutin klinik laboratuvarlarında kandaki alkalin fosfataz düzeyleri düşükten ziyade normaldir.

HPP, ALPL genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Bu, HPP’ye neden olan tek gendir. Genler vücutta önemli bir işlevi olan proteinlerin yapımı için talimatlar sağlar. Bir mutasyon meydana geldiğinde protein, HPP’de olduğu gibi hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Proteinin işlevine bağlı olarak vücudun bir veya daha fazla organ sistemi tehlikeye girebilir.

ALPL geni , TNSALP adı verilen bir enzim adı verilen bir tür protein oluşturur (kodlar). Enzimler vücuttaki belirli kimyasalları parçalayan özel proteinlerdir. TNSALP, kemiklerin ve dişlerin düzgün gelişimi ve sağlığı için gereklidir ve iskelet, karaciğer ve böbreklerde bol miktarda bulunur. ALPL genindeki mutasyonlar TNSALP aktivitesini azaltır, dolayısıyla fosfoetanolamin (PEA), piridoksal 5′-fosfat (PLP) ve inorganik pirofosfatın (PPi) birikmesine yol açar.

İnorganik pirofosfat, minerallerin iskelete girişini kontrol eden bir mineralizasyon inhibitörüdür. Yüksek PPi seviyeleri, kalsiyum ve fosforun kemiğe girmesini engelleyebilir ve dolayısıyla kanda ve idrarda yüksek kalsiyum seviyelerine neden olabilir. Genel olarak TNSALP enzim aktivitesinin azalması HPP şiddeti ile ilişkilidir (daha az enzim aktivitesi daha ciddi hastalığa neden olur).

HPP, otozomal resesif (kardeşleri etkileyen) veya otozomal dominant (birden fazla nesli etkileyen) şekilde kalıtsal olabilir. HPP’nin perinatal ve infantil formları otozomal resesiftir. Çocukluk formu otozomal resesif veya otozomal dominant olabilir. Yetişkin formu ve odontohipofosfatazi tipik olarak otozomal dominant bozukluklardır, ancak nadiren otozomal resesiftir.

Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çalışmayan gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki değiştirilmiş (mutasyona uğramış) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

HPP tanısı, ayrıntılı bir hasta geçmişinden başlayarak semptomlarını ve komplikasyonlarını tanımlayarak konur. HPP belirtileri kapsamlı bir klinik muayene ile ortaya çıkarılır ve rutin röntgenler ve biyokimyasal çalışmalar da dahil olmak üzere çeşitli laboratuvar testleriyle desteklenir.

Doktorların bu bozukluğa aşina veya deneyimli kişiler için HPP’yi tanımlaması genellikle kolaydır. Bununla birlikte, anlaşılır bir şekilde çoğu doktorun HPP hakkında çok az bilgisi vardır veya hiç bilgisi yoktur. Sonuç olarak, etkilenen bireyler ve aileler tanıda sinir bozucu bir gecikmeyle karşı karşıya kalabilir. Artık HPP teşhisini desteklemek için ALPL geninin genetik mutasyon analizi ticari laboratuvarlarda mevcuttur.

2015 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), asfotaz alfayı (Strensiq) perinatal, infantil ve juvenil başlangıçlı HPP’nin ilk tıbbi tedavisi olarak onayladı. ABD’de, pediatrik başlangıçlı HPP’li her yaştaki hasta, deri altı enjeksiyonla verilen bu kemik hedefli TNSALP replasman tedavisine uygundur.

HPP’ye yönelik destekleyici tedaviler spesifik semptomlara ve komplikasyonlara yöneliktir. Tedavi uzmanlardan oluşan bir ekip gerektirebilir. Kapsamlı tedavi için çocuk doktorlarına, ortopedi cerrahlarına, pedodontistlere, ağrı yönetimi uzmanlarına ve diğer sağlık profesyonellerine ihtiyaç duyulabilir.

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) kemik ve eklem ağrısına yardımcı olabilir. NSAID’ler, özellikle aşırı miktarda ve çok uzun süre kullanıldığında yan etkiler (örn. mideye ve böbreklere zarar verebilirler) açısından dikkatli olunması ve izlenmesi gerekir. Kraniosinostoz kafa içi basınca neden oluyorsa şant veya kafatası ameliyatı gerekli olabilir.

B6 Vitamini ciddi şekilde etkilenen bebeklerde spesifik nöbetlerin kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. Kanında yüksek düzeyde kalsiyum bulunanlar (hiperkalsemi), diyette kalsiyum kısıtlamasına, hidrasyona, bazı diüretiklere ve belki de kalsitonin enjeksiyonuna ihtiyaç duyabilir. Erken yaşta başlayan düzenli diş bakımı tavsiye edilir. Fiziksel ve mesleki terapi faydalı olabilir.

Tekrarlayan uzun kemik kırıkları olan yetişkinlerin, stabiliteyi ve gücü arttırmak için uzun kemiğin merkez boşluğuna metal bir çubuğun yerleştirildiği ortopedik “çubuklama” işlemine ihtiyacı olabilir. Özel tıbbi cihazlar (ayak ortezleri) ayak (metatarsal) kırıklarına yardımcı olabilir.

Hastalar, osteoporoz gibi diğer kemik bozukluklarının tedavisinde kullanılan bir ilaç sınıfı olan bifosfonatlardan kaçınmalıdır. Bifosfonatlar HPP’yi kötüleştirebilir veya HPP tanısı konmamış bireylerde sorunlara neden olabilir. Bisfosfonat ilaçlarının örnekleri alendronat, ibandronat, pamidronat, rosedronat ve zolendronattır.