Fanconi Anemisi Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Fanconi anemisi (FA), kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları kategorisinde yer alan nadir bir genetik hastalıktır. Hastaların yarısına 10 yaşından önce tanı konulurken, yaklaşık yüzde 10’una yetişkinlikte tanı konulur. 

Haber Merkezi / Küçük boyut, anormal başparmaklar ve/veya radiyal kemikler, cilt pigmentasyonu, küçük kafalar, küçük gözler, anormal böbrek yapıları, kalp ve iskelet anomalileri gibi doğum kusurları olan hastalarda erken teşhis kolaylaştırılır. 

Bu bozukluk sıklıkla kemik iliğindeki kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri ve trombosit üretiminin ilerleyici eksikliği ile ilişkilidir. Etkilenen bireylerde, akut miyeloid lösemi (AML) adı verilen kemik iliğinde kan oluşturan hücre kanseri veya baş, boyun, deri, gastrointestinal sistem veya genital sistem tümörleri gelişme riski yüksektir. FA erkeklerde ve kadınlarda eşit olarak görülür ve tüm etnik gruplarda bulunur. Genellikle otozomal resesif bir genetik bozukluk olarak kalıtsaldır, ancak X’e bağlı kalıtım da rapor edilmiştir.

FA belirtileri kişiden kişiye değişir. Tanımlanan semptomlar arasında çeşitli fiziksel anormallikler, kemik iliği yetmezliği ve artan malignite riski yer alır. Fiziksel anormallikler normalde erken çocukluk döneminde kendini gösterir, ancak nadir durumlarda tanı yetişkinlikte konur. Kan üretim sorunları sıklıkla 6 ila 8 yaşları arasında gelişir. İlerleme ve başlangıç ​​yaşı farklılık gösterse de, sonuçta etkilenen bireylerin çoğunda kemik iliği yetmezliği ortaya çıkar. Yetişkinliğe kadar yaşayan hastalarda, daha önce kan sorunları olsa da olmasa da, genel popülasyona göre çok daha erken yaşta baş ve boyun, jinekolojik ve/veya mide-bağırsak kanserine yakalanma olasılığı yüksektir.

FA’lı bireylerin hücrelerindeki kromozomlar, deoksiribonükleik asit (DNA) hasarını onaramaz ve bu nedenle kolayca kırılıp yeniden düzenlenir (kromozom instabilitesi). DNA, genetik kodun taşıyıcısıdır ve DNA’nın hasar görmesi normal bir günlük olaydır. Çoğu insanda DNA hasarı onarılır. Ancak FA’lı bireylerde kırılmalar ve yeniden düzenlenmeler daha sık meydana gelir ve vücutları hasarı onarmakta yavaşlar veya başarısız olur.

En az 18 gendeki mutasyonlar FA’ya neden olabilir. Bu genler tarafından kodlanan proteinler, DNA hasarı meydana geldiğinde devreye giren, FA yolu adı verilen ortak bir yolda birlikte çalışır. FA yolu, DNA’nın onarılabilmesi ve DNA’nın kopyalanmaya (kopyalanmaya) devam edebilmesi için hasar alanına belirli proteinler gönderir. Sekiz protein, FANCD2 ve FANCI adı verilen proteinleri yapmak için iki geni aktive eden, FA çekirdek kompleksi olarak bilinen bir kompleksi oluşturur. Bu iki proteinin aktivasyonu, DNA onarım proteinlerini DNA hasarının olduğu bölgeye getirir.

FA vakalarının yüzde seksen ila 90’ı, FANCA , FANCC ve FANCG olmak üzere üç genden birindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır . Bu genler, FA çekirdek kompleksinin bileşenlerinin üretilmesi için talimatlar sağlar. FA çekirdek kompleksi ile ilişkili birçok genin herhangi birindeki mutasyonlar, kompleksin işlevsiz olmasına ve tüm FA yolunun bozulmasına neden olacaktır. Bu yolun bozulması, anormal hücre ölümüne veya anormal hücre büyümesine yol açabilecek DNA hasarının birikmesiyle sonuçlanır. Hücrelerin ölümü, kan hücrelerinde azalmaya ve FA ile ilişkili fiziksel anormalliklere neden olur. Kontrolsüz hücre büyümesi, akut miyeloid löseminin veya diğer kanserlerin gelişmesine yol açabilir.

Çoğu FA vakası otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.

Aşağıdaki genlerdeki mutasyonlar da FA’ye neden olur ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ve UBE2T.

FANCB geni X kromozomunda bulunur ve tüm FA vakalarının yüzde 1’inden azına neden olur . Bu FA geni, X’e bağlı resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.

X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki anormal bir genin neden olduğu ve çoğunlukla erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde değiştirilmiş bir gene sahip olan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri değiştirilmiş geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, değiştirilmiş bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25. X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, değiştirilmiş geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.

RAD51 genindeki mutasyonlar otozomal dominant FA’ya neden olur. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bugüne kadar, RAD51 gen mutasyonu nedeniyle FA’dan etkilenen tüm bireyler, yumurta veya sperm hücresinde meydana gelen spontan (de novo) bir genetik mutasyona sahiptir. Bu gibi durumlarda bozukluk ebeveynlerden miras alınmaz.

FA tanısı kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı hasta geçmişine, karakteristik bulguların tanımlanmasına ve çeşitli özel testlere dayanarak konur.

Şu anda FA için kesin test, bir kromozom kırılma testidir: hastanın bazı kan hücreleri, bir test tüpünde, DNA’yı çapraz bağlayan bir kimyasalla işleme tabi tutulur. Normal hücreler hasarın çoğunu düzeltebilir ve ciddi şekilde etkilenmezken, FA hücreleri belirgin kromozom kırılması gösterir. Bu test için yaygın olarak kullanılan iki kimyasal vardır: DEB (diepoksibütan) ve MMC (mitomisin C). Bu testler doğum öncesi koryon villus veya amniyotik sıvıdan alınan hücreler üzerinde yapılabilir.

Kırmızı ve beyaz kan hücreleri ile trombosit düzeylerini belirlemek için kan testleri yapılabilir. Röntgen muayeneleri iskelet malformasyonlarının ve iç yapısal anormalliklerin varlığını ve boyutunu ortaya çıkarabilir.

Birçok FA vakasına hiç teşhis konulamaz veya zamanında teşhis konulamaz. Daha önce açıklanan başparmak ve kol anormallikleri ile doğan herhangi bir bebekte FA’dan şüphelenilmeli ve test edilmelidir. Herhangi bir yaşta aplastik anemi gelişen herkes, başka bir kusur olmasa bile FA açısından test edilmelidir. Erken yaşta baş ve boyun, gastrointestinal veya jinekolojik sistemde skuamöz hücreli karsinom gelişen, tütün veya alkol kullanım öyküsü olan veya olmayan her hastaya FA testi yapılmalıdır. Birçok FA hastasında başka anormallik görülmez. Standart kemoterapi ve radyasyon protokolleri FA hastaları için toksik olabileceğinden, aplastik anemi için kök hücre nakli veya kanser tedavisi düşünülmeden önce FA testi yapılması önemlidir.

FA ile ilişkili 18 genin tümü için moleküler genetik testler mevcuttur. Hangi FA geninin mutasyona uğradığını belirlemek için genellikle ilk önce tamamlama testi yapılır. Daha sonra o gendeki spesifik mutasyonu belirlemek için uygun genin dizi analizi yapılabilir. Bir mutasyon tanımlanmazsa, FA ile ilişkili genler için klinik olarak silme/çoğaltma analizi yapılabilir.

FA tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, böbrek uzmanları (nefrologlar), ürologlar, gastroenterologlar, işitme sorunlarını değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar ve kulak burun boğaz uzmanları), göz uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin, etkilenen bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Androjen (erkeklik hormonu) verilmesi: Androjenler, FA’lı bireylerin yaklaşık %50’sinde kan sayımını iyileştirir. En erken yanıt kırmızı hücrelerde görülür; hemoglobin artışı genellikle tedavinin ilk veya ikinci ayı içinde ortaya çıkar. Beyaz hücre sayısı ve trombosit sayısındaki yanıtlar değişkendir. Trombosit yanıtları genellikle eksiktir ve birkaç aylık tedaviden önce görülmeyebilir. İyileşme genellikle kırmızı hücre sayısında en yüksektir. Zamanla tedaviye direnç gelişebilir.

Hematopoietik büyüme faktörleri: Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), bazı bireylerde nötrofil sayısını iyileştirebilir. Genellikle sadece araya giren hastalıklar sırasında destek amacıyla kullanılır.

Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT): FA’nın hematolojik belirtileri için tek iyileştirici tedavi. Donör kök hücreleri kemik iliğinden, periferik kandan veya kordon kanından elde edilebilir.

Kanser tedavisi: FA’da kemoterapi ve radyasyonla ilişkili artan toksisite nedeniyle malignitelerin tedavisi zordur. FA hastalarının tedavisinde deneyimli merkezlerden bakım alınmalıdır.

Başparmak ve önkol kemiklerini etkileyenler gibi iskelet malformasyonlarını, kalp kusurlarını ve trakeoözofageal fistül veya özofagus atrezisi gibi gastrointestinal anormalliklerin yanı sıra anal atreziyi düzeltmek için cerrahi gerekli olabilir.

Bazı kimyasallar FA’lı bireylerde kromozomal kırılma riskini artırabilir ve mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bu kimyasallar arasında tütün dumanı, formaldehit, herbisitler ve benzin veya boya tineri gibi organik çözücüler bulunur.