Crigler Najjar Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi

Crigler Najjar sendromu, bilirubini vücuttan uygun şekilde dönüştürüp temizleyememe ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Bilirubin, esas olarak eski veya yıpranmış kırmızı kan hücrelerinin (hemoliz) doğal parçalanmasının (dejenerasyon) bir yan ürünü olan turuncu-sarı bir safra pigmentidir. 

Haber Merkezi / Normalde bu süreçte oluşan bilirubin, konjuge olmayan bir formdan, suda çözünebilen ve vücuttan atılabilen bir forma (konjuge bilirubin denir) dönüştürülür. Etkilenen kişiler, bilirubini parçalamak (metabolize etmek) için gerekli olan spesifik bir karaciğer enziminden yoksun oldukları için konjuge olmayan bilirubini konjuge forma dönüştüremezler. Bilirubini dönüştüremedikleri için kanda anormal derecede yüksek düzeyde konjuge olmayan bilirubin (hiperbilirubinemi) gelişir.

Crigler Najjar sendromunun ayırt edici bulgusu derinin, mukozaların ve göz beyazlarının kalıcı olarak sararmasıdır (sarılık). Bu bozukluğun iki biçimi vardır: Crigler-Najjar sendromu tip I, enzim aktivitesinin neredeyse tamamen yokluğu ve şiddetli, hatta yaşamı tehdit eden semptomlarla karakterize edilir; ve kısmi enzim aktivitesi ve daha hafif semptomlarla karakterize edilen tip II Crigler-Najjar sendromu. Her iki form da otozomal resesif özellikler olarak kalıtsaldır ve UGT1A1 genindeki hatalar veya bozulmalardan (mutasyonlardan) kaynaklanır.

Crigler Najjar sendromu tip I’in semptomları doğumdan kısa bir süre sonra belirginleşir. Etkilenen bebeklerde ciltte, mukozalarda ve göz beyazlarında şiddetli, kalıcı sararma (sarılık) gelişir. Bu belirtiler yaşamın ilk üç haftasından sonra da devam eder.

Bebekler, yaşamın ilk ayında bilirubin ensefalopatisi olarak da bilinen kernikterus geliştirme riski altındadır. Kernikterus, beyinde toksik düzeyde bilirubin birikerek merkezi sinir sistemine zarar veren, yaşamı tehdit eden nörolojik bir durumdur. Kernikterusun erken belirtileri enerji eksikliği (uyuşukluk), kusma, ateş ve/veya yetersiz beslenmeyi içerebilir. 

Bunu takip edebilecek diğer semptomlar arasında belirli reflekslerin yokluğu (Moro refleksi); başın ve topukların büküldüğü veya geriye doğru eğildiği ve vücudun öne doğru eğildiği (opisthotonus) spazmlar da dahil olmak üzere hafif ila şiddetli kas spazmları; ve/veya kontrolsüz istemsiz kas hareketleri (spastisite). Ek olarak, etkilenen bebekler zayıf bir şekilde emebilir veya emebilir, tiz bir ağlama geliştirebilir ve/veya kas tonusunda azalma (hipotoni) sergileyebilir.

Kernikterus, sakarlık, ince motor becerilerde zorluk ve diş minesinin az gelişmiş olması gibi daha hafif semptomlara neden olabileceği gibi işitme kaybı, duyusal algılama sorunları, kasılmalar ve yavaş, sürekli, istemsiz, kıvranma gibi ciddi komplikasyonlara da yol açabilir. kolların ve bacakların veya tüm vücudun hareketleri (atetoz). Bir kernikterus atağı sonuçta yaşamı tehdit eden beyin hasarına neden olabilir.

Kernikterus genellikle bebeklik döneminde erken dönemde gelişse de, bazı durumlarda Crigler Najjar sendromu tip I olan bireylerde daha geç çocukluk veya erken yetişkinlik dönemine kadar kernikterus gelişmeyebilir. Işığa maruz bırakılarak kan bilirubin konsantrasyonunun güvenli seviyelerde tutulduğu hastalar (aşağıdaki tedavi bölümüne bakın), ışık tedavisinin kesilmesi veya hastanın başka hastalıklardan etkilenmesi durumunda her yaşta kernikterus gelişebilir.

Crigler Najjar sendromu tip II, tip I’e göre daha hafif bir hastalıktır. Etkilenen bebeklerde sarılık gelişir; bu durum, bebeğin hasta olduğu (eşzamanlı hastalık), uzun süre yemek yemediği (uzun süreli açlık) veya genel tedavi altında olduğu zamanlarda artar. anestezi. Bazı kişilere yetişkin olana kadar teşhis konulamamaktadır. Kernikterus, Crigler-Najjar sendromu tip II’de nadirdir, ancak özellikle etkilenen kişi hasta olduğunda, yemek yemediğinde veya anestezi altında olduğunda ortaya çıkabilir.

Crigler Najjar sendromuna UGT1A1 genindeki bir değişiklik (mutasyon) neden olur . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz veya mevcut olmayabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

UGT1A1 geni, üridin disfosfat-glukuronosiltransferaz-1 (UGT1A1) olarak bilinen bir karaciğer enziminin oluşturulmasına (kodlanmasına) yönelik talimatlar içerir. Bu enzim bilirubinin dönüşümü (konjugasyonu) ve ardından vücuttan atılması için gereklidir.

Semptomlar, bu enzimin tamamen veya kısmen yokluğundan kaynaklanır ve bu da vücutta konjuge olmayan bilirubinin birikmesine neden olur. Bilirubin, albümin adı verilen bir proteinle birlikte kanın sıvı kısmında (plazma) dolaşır; buna suda çözünmeyen (suda çözünmeyen) konjuge olmayan bilirubin denir.

Normalde bu konjuge olmayan bilirubin, karaciğer hücreleri tarafından alınır ve UGT1A1 enziminin yardımıyla suda çözünür bilirubin glukuronidlerine (konjuge bilirubin) dönüştürülür ve bunlar daha sonra safrayla atılır. Safra, safra kesesinde depolanır ve istendiğinde ana safra kanalına, oradan da ince bağırsağın üst kısmına (duodenum) geçer ve sindirime yardımcı olur. Bilirubinin çoğu dışkı yoluyla vücuttan atılır.

Crigler-Najjar sendromu tip I’li çocukların ebeveynleri, bilirubin metabolizmasında bazı kusurlar sergileyebilir; ancak değiştirilmiş UGT1A1 geninin yalnızca bir kopyasına (heterozigot) sahip oldukları için bu bozukluğa ait herhangi bir fiziksel bulgu göstermezler .

Crigler Najjar sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere miras almasıyla ortaya çıkar.

Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni miras alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçirme hem de etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin her ikisinin de aynı anormal geni taşıma şansı, akraba olmayan ebeveynlere göre daha yüksektir, bu da resesif genetik bozukluğu olan çocuk sahibi olma riskini artırır.

İnatçı sarılığı olan bebeklerde yaşamın ilk birkaç gününde tanıdan şüphelenilebilir. Tanı kapsamlı bir klinik değerlendirme, karakteristik bulgular, ayrıntılı hasta öyküsü ve özel testlerle doğrulanabilir. Örneğin, bu bozukluğa sahip bebeklerde, kan testleri, Rh hastalığında (izoimmünizasyon) olduğu gibi, kırmızı kan hücresi dejenerasyonunun (hemoliz) düzeylerinde artış olmadığında anormal derecede yüksek konjuge olmayan bilirubin düzeylerini ortaya çıkarır. Ek olarak, safra analizi saptanabilir bilirubin glukuronidlerinin olmadığını ortaya çıkarır ve idrar analizi bilirubin eksikliğini gösterebilir.

Moleküler genetik testler Crigler Najjar sendromu tanısını doğrulayabilir. Moleküler genetik testler, UGT1A1 genindeki bozukluğa neden olduğu bilinen mutasyonları tespit edebilir , ancak yalnızca uzman laboratuvarlarda teşhis hizmeti olarak mevcuttur.

Crigler Najjar sendromu tip I ve tip II’yi ayırt etmek önemlidir. Bir barbitürat olan fenobarbitalin uygulanması, Crigler Najjar sendromu tip II ve Gilbert sendromundan etkilenen bireylerin kan bilirubin düzeylerini azaltır, ancak Crigler Najjar sendromu tip I olanlarda etkisizdir. Bu nedenle, bu ilaca yanıt vermemek önemli bir göstergedir. ayırıcı teşhis amaçlı.

Tedavi kandaki konjuge olmayan bilirubin düzeyini düşürmeye yöneliktir. Crigler-Najjar sendromu tip I’de yaşamın ilk birkaç ayında kernikterus gelişimini önlemek için erken tedavi zorunludur. Crigler-Najjar sendromu tip II daha hafif olduğundan ve fenobarbital’e yanıt verdiğinden tedavi farklıdır.

Crigler-Najjar sendromu tip I tedavisinin temel dayanağı agresif fototerapidir. Bu işlem sırasında çıplak cilt yoğun ışığa maruz bırakılırken gözler de korunur. Bu, ciltteki bilirubin moleküllerinin değişmesine yardımcı olur, böylece safrayla konjugasyon olmadan atılabilir. Etkilenen bireyler yaşlandıkça vücut kütlesi artar ve cilt kalınlaşır, bu da fototerapinin kernikterusun önlenmesinde daha az etkili olmasına neden olur. 

Floresan ışık yıllardır kullanılıyor ancak hastaların ultraviyole radyasyona maruz kalması gibi dezavantajları var. Bazı doktorlar mavi ışık kullanan ışık yayan diyot (LED) teknolojisinin kullanılmasını önermektedir. Bu teknoloji, bireyde ihtiyaç duyulan spesifik tedavi düzeyine göre ayarlanabilmekte ve kişileri ultraviyole radyasyona maruz bırakmamaktadır. Ancak yaygın olarak mevcut değildir.

Etkilenen kişinin kernikterus geliştirme riskini azaltmak için enfeksiyonlar, ateş atakları ve diğer hastalık türleri derhal tedavi edilmelidir.

Kandaki bilirubin seviyelerini hızla düşürmek için plazmaferez kullanılmıştır. Plazmaferez, istenmeyen maddelerin (toksinler, metabolik maddeler ve plazma bileşenleri) kandan uzaklaştırılmasına yönelik bir yöntemdir. Plazmaferez sırasında etkilenen kişiden kan alınır ve kan hücreleri plazmadan ayrılır. Plazma daha sonra başka insan plazmasıyla değiştirilir ve kan, etkilenen bireye geri verilir.

Karaciğer nakli, Crigler-Najjar sendromu tip I’li bireyler için tek kesin tedavi yöntemidir. Karaciğer naklinin maliyeti, donörün sınırlı olması, uzun süreli bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanımı ihtiyacı ve reddedilme potansiyeli gibi dezavantajları vardır. Bazı doktorlar, ciddi derecede yüksek konjuge olmayan bilirubin düzeyleri olan bebeklerde veya çocuklarda diğer tedaviye yanıt vermezse (dirençli hiperbilirubinemi) veya nörolojik semptomlarda ilerleme varsa karaciğer nakli önermektedir. Diğer doktorlar, erken başlangıçlı kernikterus nedeniyle beyin hasarı oluşmadan önce, önleyici tedavi olarak karaciğer naklinin ergenlik döneminden önce yapılması gerektiğine inanıyor.

Crigler-Najjar sendromu tip II fenobarbital tedavisine yanıt verir. Bazı durumlarda şiddetli hiperbilirubinemi atağı sırasında Crigler-Najjar sendromu tip II olan bireylerin fototerapiye ihtiyacı olabilir. Etkilenen bazı bireyler herhangi bir tedaviye ihtiyaç duymayabilir ancak rutin olarak izlenmelidir.

Not: Sunulan bilgilerin amacı herhangi bir hastalığı teşhis veya tedavi etmek, iyileştirmek veya önlemek değildir. Tüm bilgiler yalnızca genel bilginize yöneliktir, tıbbi tavsiye veya belirli tıbbi durumların tedavisinin yerine geçmez. Uygulamadan önce bu bilgileri doktorunuzla görüşün.