Çoklu Endokrin Neoplazi Tip 2 Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN2), medüller tiroid karsinomunun (MTC) %100 prevalansı ve endokrin sistemin diğer bezlerini etkileyen diğer spesifik tümörlerin gelişme riskinin artmasıyla karakterize edilen nadir bir genetik poliglandüler kanser sendromudur. 

Haber Merkezi / Endokrin sistemi, vücuttaki uzak hedef doku ve organlara ulaşmak için kan dolaşımına hormon salgılayan bezlerden oluşan bir ağdır. Hormonlar, hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlere bağlanarak çeşitli organların hayati süreçlerini ve fonksiyonlarını etkileyen kimyasal süreçleri (metabolizma) düzenleyen aktif moleküllerdir.

MEN2 endokrin tümörleri kan dolaşımına aşırı miktarda hormon salgılayabilir ve bu da çeşitli semptomlara neden olabilir.

Her MEN2 vakasının başlangıcı, ilerlemesi ve spesifik semptomları farklılık gösterebilir. Bazı kişilerde yalnızca hafif semptomlar gelişebilir; diğerleri ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlar geliştirebilir. Bazı bireylerde bebeklik veya erken çocukluk döneminde semptomlar gelişebilir; diğerleri ergenliğe veya genç yetişkinliğe kadar semptom geliştirmeyebilir.

Bazı MEN2 vakaları yetişkinliğin ilerleyen zamanlarına kadar belirginleşmeyebilir. Klinik özellikler bir RET gen varyantı ile ilişkilidir ; MEN2A ve MEN2B, farklı RET gen varyantlarıyla ilişkilidir ve bu, MEN2B’deki daha şiddetli klinik fenotip içindir.

MEN2’li bireylerin neredeyse tamamı, genellikle yaşamın çok erken dönemlerinde medüller tiroid karsinomu (MTC) geliştirir. Ek semptomlar sendromun spesifik alt tipine bağlı olarak değişir. Bireysel vakaların oldukça değişken olduğunu ve etkilenen bireylerin hepsinin aşağıda tartışılan semptomların tamamını geliştirmeyeceğini unutmamak önemlidir.

MEN2 sendromunda en sık etkilenen üç endokrin bezi tiroid, adrenal bezler ve yalnızca MEN2A varyantlarında paratiroidlerdir.

Tiroid boynun ön kısmında yer alan küçük, kelebek şeklinde bir bezdir. Tiroid, iyotu (birçok gıdada bulunan bir madde) kandan emer. Tiroid, iyotu, vücuttaki hemen hemen her hücrenin kimyasal süreçlerini (metabolizmasını) düzenlemek için gerekli olan tiroid hormonlarına dönüştürür.

Adrenal bezler böbreklerin üstünde bulunur ve epinefrin ve norepinefrin adı verilen iki hormon üretir. Adrenal bezlerin ürettiği diğer hormonlar vücuttaki sıvı ve elektrolit dengesinin düzenlenmesine yardımcı olur.

Paratiroid bezleri, kalsiyum homeostazisinin ve serum kalsiyum seviyesinin ana düzenleyicisi olan paratiroid hormonunu (PTH) salgılayan, boyunda yer alan dört adet çok küçük bezdir (yaklaşık bezelye büyüklüğünde).

MEN2, RET genindeki hastalığa neden olan bir varyanttan kaynaklanır   . RET   geni, mutasyona uğraması durumunda kanser gelişiminde rol oynayan bir gen olan bir proto-onkogendir. RET geni , eşsesli RET tirozin kinaz membran reseptörünü kodlar. MEN2’ye neden olan tüm varyantlar, fonksiyon kazanımı yanlış varyantlarıdır ve RET proteininde tek bir amino asit ikamesine neden olur.

RET proteininin altı hücre dışı sistein kalıntısından birindeki (609, 611, 618, 620, 630 ve 634 kodonlarındaki) eksonlar 10 ve 11 tarafından kodlanan varyantlar, tüm MEN2A vakalarının (FMTC dahil) %95’inden fazlasından sorumludur. 634 numaralı kodondaki varyantlar MEN2A vakalarının yaklaşık %85’inin nedenidir.

MEN2B’ye genellikle ekson 15 ve 16’daki varyantlar, ekson 16’daki p.Met918Thr varyantı (MEN2B vakalarının %95’inden fazlası) ve p.Met918Thr varyantı neden olur. Ekzon 15’te Ala883Phe (MEN2B vakalarının yaklaşık %5’i).

Normal çalışırken, RET proteini, tirozin kinaz aktivitesinin aktivasyonu yoluyla RET ligandlarının sinyalini hücrelere iletir ve hücre bölünmesinin kontrolü ve hücre ölümünün (apoptoz) düzenlenmesi gibi birkaç temel işlevi yerine getirir.

RET geninin aktive edici varyantları, ligand yokluğunda bile RET reseptörünün ve bunun tirozin kinaz aktivitesinin yapısal aktivasyonuna neden olur, bu da kontrolsüz hücre büyümesine yol açar ve bu da hedef organlarda tümör oluşumuna neden olur.

MEN2 otozomal dominant genetik bir hastalıktır. RET  gen varyantının tek bir kopyası  hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. RET  varyantı ebeveynlerden birinden kalıtsal olabilir veya gelişmekte olan embriyoda meydana gelen spontan bir genetik değişiklik (yeni varyant) olarak ortaya çıkabilir . Gen varyantını etkilenen bir ebeveynden çocuğa geçirme riski her hamilelik için yüzde 50’dir ve erkek ve kız çocuklar için eşit risk vardır.

Spesifik  RET  gen varyantları, hastalığın klinik görünümünü (genotip-fenotip korelasyonu) yönlendirir ve MEN2A ile MEN2B arasında ayrım yapar; hastalarda spesifik bir varyantın tanımlanması, hem MTC hem de PHEO için terapötik yaklaşımları ve PHPT için tanı planını yönlendirebilir.

Etkilenen bireylere, MEN2 ile ilişkili tümörler için spesifik bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta ve aile geçmişi ve karakteristik özelliklerin tanımlanması sonrasında MEN2’nin klinik tanısı konulabilir. MEN2A’nın karakteristik özellikleri, iki veya daha fazla spesifik endokrin tümörün (yani MTC, PHEO ve paratiroid hiperplazisi veya adenomu) varlığıdır.

MEN2B’nin tanısal özellikleri arasında MTC, PHEO, çoklu nöromalar, ayırt edici yüz özellikleri ve “marfanoid” habitusun tanımlanması yer alır. FMTC tanısı, MEN2A veya MEN2B ile ilişkili diğer semptomların varlığı olmaksızın, en az dört aile üyesinde yalnızca MTC bulunan bireylere konur.

MEN2 tanısına çeşitli testler yardımcı olabilir. Bu tür testler, kandaki belirli hormonların yüksek seviyelerini tespit etmek için tasarlanmış testleri içerir. Kanda yüksek hormonların belirlenmesi spesifik endokrin tümörlerin bir göstergesi olabilir.

Örneğin, yüksek kalsitonin seviyelerinin belirlenmesi MTC’nin varlığına işaret edebilir, yüksek PTH seviyeleri bir paratiroid tümörünün varlığına işaret edebilir ve yüksek katekolamin seviyeleri aktif bir PHEO’nun varlığına işaret edebilir. Tümörlerin boyutunun ve spesifik konumunun belirlenmesine ve hangi ameliyatın gerekli olduğunun belirlenmesine yardımcı olmak için çeşitli görüntüleme taramaları da yapılabilir.

MEN2’nin klinik tanısı, RET geninin yanlış anlamlı bir varyantını tanımlayan moleküler genetik test yoluyla genetik tanı ile doğrulanabilir .

MEN2’nin tedavisi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Endokrinologlar, cerrahlar, kanser uzmanları (onkologlar) ve diğer sağlık çalışanlarının çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Tedavi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir ve aşırı hormonların etkilerini ortadan kaldırmak için tümörlerin ve ilaçların cerrahi olarak çıkarılmasını veya artık vücut tarafından üretilmeyen hormonların değiştirilmesini (örneğin, bir bezin cerrahi olarak çıkarılmasının ardından) içerebilir.

Spesifik terapötik prosedürler ve müdahaleler, mevcut spesifik alt tip, C hücresi hiperplazisi veya kanserin gelişip gelişmediği; tümörlerin boyutu ve türü; aşırı hormon üretimine bağlı semptomların şiddeti; kötü huylu kanserin halihazırda mevcut olup olmadığı ve lenf düğümlerine veya uzak bölgelere yayılıp yayılmadığı; bireyin yaşı ve genel sağlığı; ve/veya diğer unsurlar.

Müdahalelerin kullanımına ilişkin kararlar, doktorlar ve sağlık ekibinin diğer üyeleri tarafından hastayla dikkatli bir şekilde istişarede bulunularak, vakanın özelliklerine göre, potansiyel fayda ve risklerin, hastanın tercihinin ve diğer uygun faktörlerin kapsamlı bir şekilde tartışılmasıyla alınmalıdır.

MEN2’nin erken tanınmasında, erken MEN2A veya MEN2B ayırıcı tanısı için RET genetik testinin kullanılabilirliğinde ve MEN2 ile ilişkili tümörlerin mevcut tedavilerinde kaydedilen ilerlemeler nedeniyle, bu bozuklukla ilişkili bazı ciddi, yaşamı tehdit eden komplikasyonlar; MTC’nin yayılması (metastazı) veya PHEO’nun nadir komplikasyonları büyük ölçüde azalmıştır. Genetik testin sonucu ve spesifik bir RET varyantının tanımlanması, hem MTC hem de PHEO için terapötik yaklaşımların belirlenmesine yardımcı olabilir.

MEN2’li bireyler için standart tedavi, tiroidektomi adı verilen bir prosedürle tiroidin cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Henüz kanser veya C hücresi hiperplazisi gelişmemiş olsa bile, tiroidin cerrahi olarak çıkarılması sıklıkla koruyucu bir önlem olarak gerçekleştirilir. Bireyler, normalde tiroid tarafından üretilen hormonların yaşam boyu hormon replasman tedavisine ihtiyaç duyacaktır.

Tiroidektomi performansının yaşı, spesifik MEN2 alt tipine ve spesifik RET varyantına bağlı olarak değişebilir . Profilaktik total tiroidektominin zamanlaması ve ameliyatın kapsamına ilişkin öneriler, Amerikan Tiroid Birliği’ne (ATA) göre, spesifik RET gen varyantına dayalı olarak üç risk seviyesine (en yüksek risk, yüksek risk ve orta risk) göre  sınıflandırılmıştır:

En yüksek risk: Endokrinolog, cerrah ve ebeveynlerle yapılan görüşmelere dayanarak profilaktik total tiroidektomi yaşamın ilk yılında veya ilk aylarında endikedir.
Yüksek risk: serum kalsitonin düzeyine bağlı olarak 5 yaş veya öncesinde profilaktik total tiroidektomi endikedir.
Orta risk: Serum kalsitonin seviyesi yükseldiğinde veya çocukluk çağında ebeveynler yıllar veya on yıllar sürebilecek uzun bir değerlendirme dönemine girmek istemiyorsa profilaktik total tiroidektomi endikedir.
Her üç vakada da tiroidin alınmasından sonra ömür boyu tiroid hormonu takviyesine ihtiyaç duyulur.

Tiroidektomi potansiyel olarak paratiroid bezlerinin kısmi veya tam ablasyonuna yol açarak PTH’nin ciddi şekilde azalmasına/yok olmasına (hipoparatiroidizm) neden olabilir. Cerrahın yeteneği, paratiroid bezlerinin tanımlanması ve baskın olmayan ön kola yeniden implante edilmek üzere (ototransplant) korunmasında, ameliyat sonrası hipoparatiroidizm riskinin azaltılmasında/önlenmesinde önemlidir. Ameliyat sonrası hipoparatiroidizm, kalsiyum ve aktif D vitamini analoglarıyla ömür boyu tedavi gerektirir.

MEN2A PHPT genellikle hafiftir ve kalsimimetiklerle yapılan tıbbi tedaviyle veya daha sıklıkla paratiroid bezinin cerrahi olarak çıkarılması ve ardından bir miktar sağlıklı paratiroid dokusunun kola yeniden implantasyonuyla kontrol edilebilir. Sağlıklı paratiroid dokusunda iyi huylu bir tümörün tekrarlama riski bulunduğundan, bu dokunun kola nakledilmesi, etkilenen kişilerin aynı bölgeden (yani boyundan) ameliyat edilmesini önleyecektir.

Cerrahi, PHEO’lu bireyler için ana tedavi şeklidir. Adrenal bezlerin birinin veya her ikisinin cerrahi olarak çıkarılması sıklıkla gerçekleştirilir. Diğer adrenal bezin daha sonra etkilenme riskinin yüksek olması nedeniyle, yalnızca bir bezi etkileyen (tek taraflı) PHEO’lu bireylerde bile her iki adrenal bez de sıklıkla çıkarılır. PHEO tedavisinde en yaygın cerrahi prosedür laparoskopik laparotomidir.

Bu işlem sırasında karın bölgesinde küçük bir kesi açılır, kesiden küçük bir tüp (laparoskop) yerleştirilerek tümör çıkarılır. Ameliyattan önce, etkilenen bazı kişilerin adrenal hormonların etkilerini en aza indirmek için alfa-adrenerjik blokerler ve beta-adrenerjik blokerlerle tedavi edilmesi gerekebilir. Hipertansiyonu kontrol etmek için fenoksibenzamin gibi alfa-adrenerjik blokerler kullanılır. Bazı durumlarda propranolol gibi beta-adrenerjik blokerler de hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılabilir.

MTC’nin yayıldığı veya bir PHEO’nun malign dönüşümünün meydana geldiği durumlarda kemoterapi veya radyasyon terapisi kullanılabilir.

MEN2’li bireylere yönelik herhangi bir ameliyattan önce, anesteziye bağlı hipertansif kriz riski nedeniyle aktif PHEO varlığına yönelik tarama yapılmalıdır.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA), ilerlemiş ilerlemiş hastalıklı hastaların tedavisi için ağızdan uygulanan iki tirozin kinaz inhibitörünü (TKI), 2011 yılında vandetanib’i (Caprelsa) ve 2012’de kabozantinib’i (Cabometyx) onayladı. MTC.