Riboflavin taşıyıcı eksikliği nadir görülen ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Nörodejeneratif, omurilikten veya beyinden (merkezi sinir sistemi) kaslara veya glandüler dokuya hizmet eden (sinirlendiren) sinirlere sinir uyarılarını ileten sinir hücrelerinin (nöronlar) hasar gördüğü veya kaybolduğu bozuklukları ifade eder.
Haber Merkezi / Riboflavin taşıyıcı eksikliği ayrıca, beyin ve omurilik dışındaki tüm sinirler olan periferik sinir sisteminin motor ve duyusal sinir hücrelerinin (nöronlar) hasar görmesi nedeniyle gelişen sinir hastalığı ile karakterize bir bozukluk olan nöronopati olarak sınıflandırılır. Motor nöron, sinir uyarılarını beyinden veya omurilikten kaslara veya glandüler dokuya ileten bir sinir hücresidir.
Duyusal sinir hücreleri dokunma, ağrı ve sıcaklık gibi dış uyaranlara yanıt verir ve bu uyaranları sinir uyarılarına dönüştürür. Bu sinir hücrelerinin kaybı, bu sinirlerin hizmet ettiği kasın zayıflığına ve dejenerasyonuna (atrofi) yol açar. Riboflavin taşıyıcı eksikliğinde etkilenen sinir hücreleri beyin sapında (omuriliğe bağlanan beynin alt kısmı) ve omurilikte bulunur.
Belirtiler arasında nefes alma zorlukları, yüz zayıflığı, işitme kaybı, gözlerde anormallikler, çiğneme ve yutma zorluğu, kol ve bacaklarda kas zayıflığı ve dengesiz veya dengesiz bir yürüyüş şekli (anormal yürüyüş) yer alabilir. Tedavi edilmezse belirtiler giderek kötüleşir. Zeka bu bozukluktan etkilenmez.
Riboflavin bir vitamindir (B2 vitamini) ve vücudun düzgün sağlığı ve gelişimi için gereklidir. Riboflavin vücutta kolayca sentezlenmez ve bu nedenle, diyet yoluyla alınmalıdır. Bir tedavisi olmasa da, tedavi oldukça etkilidir ve eksik riboflavin seviyelerini geri kazandırmak için riboflavin takviyesinden oluşur. Bu bozukluklardan şüphelenilen kişilere derhal riboflavin takviyesi verilmelidir.
Riboflavin taşıyıcı eksikliği, SLC52A2 veya SLC52A3 genlerindeki bir varyasyon (mutasyon) sonucu oluşur ve otozomal resesif olarak kalıtılır.
Belirti ve semptomların başlangıcı bebeklikten erken yetişkinliğe kadar değişebilir. Tıbbi literatürde bildirilen bir kişi ilk olarak 27 yaşında semptomlar gösterdi, ancak etkilenen bireylerin çoğu yaşamlarının ilk birkaç yılında semptomlar gösterir. Bebekler ve çocuklar genellikle semptomlar ilk başlayana kadar normal şekilde gelişir. Bazen, semptomlar ilk başlamadan hemen önce bir enfeksiyon veya ateş meydana gelir.
Gelişen belirli belirti ve semptomlar ve bunların şiddeti ve ilerlemesi bir kişiden diğerine, hatta aynı aileden üyeler arasında bile çok farklı olabilir, ancak etkilenen çoğu kişi için ilk semptom sensörinöral sağırlıktır (iç kulak hasarından kaynaklanan işitme kaybı). Genellikle, semptomların başlangıcı ne kadar geç olursa, bozukluk o kadar hafiftir. Şiddetli formlar hızla ilerleyebilir ve tedavi edilmezse yaşamı tehdit edici olabilir.
Pontobulbar palsi, riboflavin taşıyıcı eksikliğinin yaygın bir belirtisidir. Pontobulbar, beyin sapının alt kısmı olan medulla oblongata’nın alt kısmındaki sinirlerin toplanmasının felci veya bozulması anlamına gelir. Bu, yüz ifadelerini, işitme ve dengeyi, tadı ve başı, omuzları ve dili hareket ettirmek için kullanılan kasları kontrol etmeye yardımcı olan birkaç kranial siniri içerir.
Pontobulbar palsi, yüz kaslarının güçsüzlüğüne ve yüz ifadelerinin azalmasına, çiğneme ve yutma zorluğuna (disfaji), konuşmada gevelemeye veya kelime oluşturma zorluğuna (disfoni), nefes alırken tiz bir hırıltı sesine (stridor) ve dilin kısa, kendiliğinden kasılmasına (fasikülasyonlar) ve dilin güçsüzlüğüne neden olabilir ve bu da yutma zorluklarına katkıda bulunabilir. Çiğneme ve yutma zorlukları bebeklerde beslenme zorluklarına yol açabilir ve yiyecek, sıvı veya diğer yabancı maddelerin yanlışlıkla akciğerlere kaçmasıyla oluşan aspirasyon riski olabilir.
Bozukluk bebeklikte başladığında, ilk belirtilerden biri solunum (respirasyon) problemi olabilir. Tedavi edilmezse bu, hayatı tehdit eden bir komplikasyon olabilir. Solunum problemleri, göğüs boşluğunu karın boşluğundan ayıran bir kas olan diyaframın felcinden kaynaklanır. Nefes alırken diyafram kasılır ve aşağı doğru hareket eder, bu da göğüs boşluğundaki alanı artırır ve akciğerlerin hava ile dolduğunda genişlemesine izin verir. Riboflavin taşıyıcı eksikliği olan hastalarda, diyaframın innervasyonundan kaynaklanan solunum yetmezliği ana ölüm nedenidir.
En yaygın semptom sensörinöral işitme kaybıdır. Sensörinöral işitme kaybı, kulak içindeki sinirler duyusal girdiyi (ses) beyne düzgün bir şekilde gönderemediğinde ortaya çıkar ve kulağın kendisiyle ilgili sorunlardan kaynaklanmaz. Sensörinöral işitme kaybının derecesi ve üretimi bir çocuktan diğerine değişebilir, ancak çocuklar önemli işitme kaybı yaşayabilir.
Bazı bebeklerde, gözlerden beyne görüntü oluşturmak için duyusal girdi gönderen ana göz sinirinde (optik sinir) dejenerasyon görülebilir (optik atrofi). Bu, çeşitli derecelerde görme kaybına neden olabilir. Bazen etkilenen bireyler gözlerde hızlı, istemsiz hareketler de yaşarlar (nistagmus). Daha az sıklıkla, üst göz kapaklarının düşmesi (ptozis) meydana gelebilir.
Üst kol kaslarının (dirsek ve omuz arasındaki kaslar) zayıflığı ve dejenerasyonu da meydana gelebilir ve giderek kötüleşebilir. Sonunda, kolların ve bacakların tüm kasları etkilenebilir. Boyundaki belirli kaslarda zayıflık olabilir. Bunu, baş, kollar ve bacaklar hariç tüm vücudu oluşturan gövde kaslarının zayıflığı ve dejenerasyonu izler (aksiyel kas zayıflığı). Etkilenen bazı bireylerde, kas hareketi koordinasyonu üzerinde kontrol eksikliği olan duyusal ataksi gelişir.
Bu, koordine olmayan veya dengesiz bir yürüyüş biçimine (anormal yürüyüş) yol açabilir. Kas zayıflığı, egzersize veya uzun süreli aktiviteye tahammülsüzlüğe yol açabilir. Bazı bireylerde sonunda kontraktürler gelişir. Kontraktür, kasın anormal şekilde kısalması durumudur. Bu, kasların gerilmesini zorlaştırabilir ve bir eklem etkilenirse, eklem bükülmüş veya düz bir pozisyonda kalıcı olarak sabitlenebilir ve etkilenen eklemin hareketini tamamen veya kısmen kısıtlayabilir.
Riboflavin taşıyıcı eksikliği tip 2 ve 3 arasında farklılıklar vardır. Tip 2, kollarda ve boyunda en belirgin olan kas güçsüzlüğü ile karakterize edilirken, tip 3’te kas güçsüzlüğü daha geneldir. Tip 2’de görme kaybı, optik atrofi ve duyusal ataksi daha yaygındır, tip 3’te ise ses teli felci daha yaygındır.
Riboflavin taşıyıcı eksikliği, üç genden birindeki değişiklikten kaynaklanır – SLC52A1 geni (riboflavin taşıyıcı eksikliği tip 1’e neden olur), SLC52A2 geni (riboflavin taşıyıcı eksikliği tip 2) ve SLC52A3 geni (riboflavin taşıyıcı eksikliği tip 3). Genler, vücudun birçok işlevinde kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin bir değişikliği meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, etkisiz, yok veya aşırı üretilmiş olabilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. SLC52A1 ve SLC52A3 proteinleri öncelikle ince bağırsakta bulunurken, SLC52A2 proteini beyinde bulunur.
Bu üç gen, riboflavin taşıyıcıları olarak işlev gören proteinleri üretir (kodlar). Bu taşıyıcı proteinler, riboflavinin hücre zarlarını geçmesine ve hücrelere girmesine yardımcı olur. Riboflavin, B2 vitamini olarak da bilinir. Vücut riboflavin üretmez, ancak süt, yoğurt, yumurta, sakatat ve yağsız etler ve zenginleştirilmiş tahıl ürünleri gibi birçok farklı yiyecek türünde bulunabilir. Riboflavin, iki koenzimin, flavin mononükleotidi ve riboflavin-5′-fosfatın temel bir bileşenidir. Koenzimler, vücutta biyokimyasal reaksiyonlara neden olan (katalize eden) özel proteinler olan enzimlerin düzgün çalışması için gerekli olan protein olmayan bileşiklerdir.
Bu iki koenzim, vücudun enerji tedarikini, hücrelerin büyümesini, gelişimini ve işlevini ve karbonhidratların, yağların ve proteinlerin metabolizmasını sürdürmek için gereklidir. Bu üç genden birinde hastalığa neden olan (patojenik) bir varyasyon olduğunda, bu genlerin ürettiği proteinler anormaldir ve riboflavini hücre zarlarından taşıyamaz. Anormal riboflavin taşıyıcı proteinlerinin riboflavin taşıyıcı eksikliğine nasıl neden olduğu henüz bilinmemektedir.
Riboflavin taşıyıcı eksikliğine neden olan varyasyonlar otozomal resesif bir desende kalıtılır. Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlardaki belirli bir özellik için genlerin kombinasyonuyla belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her iki ebeveynden de çalışmayan bir gen miras aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir çalışan gen ve bir çalışmayan gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar göstermeyecektir.
Taşıyıcı ebeveynlerden ikisinin de çalışmayan geni geçirmesi ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olması riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genler alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Riboflavin taşıyıcı eksikliğinin tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile geçmişi, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanır. Riboflavin taşıyıcı eksikliği henüz yenidoğan taramasıyla tespit edilememiştir. Tanı, moleküler genetik testlerle doğrulanır. Moleküler genetik test, bu bozukluklara neden olduğu bilinen genlerdeki hastalığa neden olan varyasyonları tespit edebilir, ancak yalnızca özel laboratuvarlarda tanı hizmeti olarak mevcuttur.
Riboflavin taşıyıcı eksikliği tedavi edilebilir olduğundan, geri döndürülemez nörolojik hasarı önlemek için hızlı tanı ve erken tedavi esastır. Riboflavin takviyesi, bu bozukluklara sahip olduğundan şüphelenilen kişilere, moleküler genetik testlerle onaylanmadan önce bile derhal verilmelidir.
Ana tedavi yüksek doz riboflavin takviyesidir. Etkilenen bireylerin çoğu bu terapiyle iyileşir. Bazı bireyler hızla iyileşirken, diğerleri 12 ay içinde kademeli olarak iyileşir. Riboflavin takviyesinin optimum dozu, en iyi uygulama yöntemi veya en iyi sıklığı bilinmemektedir. Tedavi kişiselleştirilecektir. Doktorlar, her birey için optimum doza ulaşılana kadar kademeli olarak artan miktarlarda riboflavin takviyesi verecektir. Hastaların yanıt vermediği veya stabil hale geldiği ve daha sonra semptomların ilerlediği az sayıda vakanın bildirildiği unutulmamalıdır. Bu vakalarda daha erken müdahalenin faydalı olup olmayacağı belirsizdir.
Riboflavin taşıyıcı eksikliğinin diğer tedavileri semptomatik ve destekleyicidir. Çiğneme ve yutma güçlüğü çeken bebeklere yardımcı olmak için bir beslenme tüpü gerekebilir. Nefes alma güçlüğü çeken bebekler mekanik bir ventilatörle mekanik yardıma ihtiyaç duyabilir. Bazen, etkilenen bireyler soluk borusuna (trakea) erişim sağlamak için boyunda cerrahi bir açıklık olan trakeostomiye ihtiyaç duyabilir. Nefes almaya izin vermek için bu açıklığa bir tüp yerleştirilir. Bazı vaka raporlarında, steroidler ve intravenöz immünoglobulinler çok az başarıyla verilmiştir; hastalar tipik olarak kısa süreli stabilizasyon dönemleri yaşar ve ardından hastalık ilerlemesi olur.
Konuşma ve dil terapisi, mesleki terapi ve fizik tedavi de faydalı olabilir. Fizik tedavi, kontraktürleri önlemeye yardımcı olabilir. Tüm çocuklara periyodik yeniden değerlendirmeler ve hizmetlerin ayarlanması sağlanmalıdır. Bazı çocukların yürümelerine yardımcı olmak için desteklere veya diğer ortez cihazlarına ihtiyacı vardır. Ciddi şekilde etkilenen bireyler tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyabilir.
İşitme kaybı, koklear implant adı verilen işitme cihazlarıyla tedavi edilebilir. Sesi yükselten normal işitme cihazlarının aksine, bu işitme cihazları doğrudan işitsel siniri uyararak çalışır. Koklear implanta verilen yanıt kişiye özeldir, ancak genellikle olumlu olmuştur. Görme kaybı olan çocuklar kalan görmeyi yükseltmeye yardımcı olmak için düşük görme yardımcıları almalıdır. İşitme kaybı veya görme kaybı olan çocuklar ayrıca özel eğitim hizmetleri almalıdır.
Skolyoz, riboflavin taşıyıcı eksikliği olmayan çocuklarda olduğu gibi tedavi edilmelidir. Bazı bireylerde cerrahi müdahale gerekebilir.
Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, çocuklarda beyin ve sinir sistemi bozukluklarını teşhis etme ve tedavi etme konusunda uzmanlaşmış doktorlar (pediatrik nörologlar), nörologlar, çocuklarda göz bozukluklarını teşhis etme ve tedavi etme konusunda uzmanlaşmış doktorlar (pediatrik oftalmologlar), oftalmologlar, kulak bozukluklarını teşhis etme ve tedavi etme konusunda uzmanlaşmış doktorlar (odyologlar) ve diğer sağlık profesyonellerinin tedaviyi sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamaları gerekebilir. Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Tüm aile için psikososyal destek de önemlidir.
Riboflavin taşıyıcı eksikliği olan kadınlar ve bu bozuklukların taşıyıcısı (heterozigot) olan kadınlar, hamilelik öncesinde, sırasında ve emzirme döneminde riboflavin takviyesi almalıdırlar.
