Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Nedir? Bilinmesi Gerekenler

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), akciğer atardamarlarında (pulmoner arter) görünürde bir sebep olmaksızın yüksek tansiyon (hipertansiyon) ile karakterize, nadir görülen, ilerleyici bir hastalıktır. Pulmoner arterler, kanı kalbin sağ tarafından akciğerlere taşıyan kan damarlarıdır.

Haber Merkezi / PAH semptomları arasında özellikle egzersiz sırasında nefes darlığı (nefes darlığı), göğüs ağrısı ve bayılma atakları yer alır. PAH’ın kesin nedeni bilinmemektedir ve tedavi edilebilir olmasına rağmen hastalığın bilinen bir tedavisi yoktur. PAH genellikle 30-60 yaş arası kadınları etkiler. PAH’lı kişiler, semptomlarının hafif olması, spesifik olmaması veya yalnızca zorlu egzersiz sırasında ortaya çıkması nedeniyle yıllarca tanı konulamadan kalabilirler.

Ancak PAH’ı tedavi etmek önemlidir çünkü tedavi edilmezse akciğerlerdeki yüksek tansiyon sağ kalbin çok daha fazla çalışmasına neden olur ve zamanla bu kalp kası zayıflayabilir veya başarısız olabilir. Bu hastalığın ilerleyici doğası, kişinin başlangıçta yalnızca hafif semptomlar yaşayabileceği, ancak makul bir yaşam kalitesini sürdürmek için sonunda tedavi ve tıbbi bakıma ihtiyaç duyacağı anlamına gelir.

PAH hastalarının yaklaşık %15-20’sinde PAH’ın kalıtsal formları bulunur. Kalıtsal PAH’lı kişiler aşağıdakilerden birine sahiptir: (1) BMPR2 genindeki mutasyonlarla ilişkili otozomal dominant bir genetik durum   veya şu anda HPAH veya diğer PAH formlarıyla ilişkilendirilen yakın zamanda tanımlanmış diğer genler veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz veya pulmoner veno-tıkayıcı hastalık gibi ilişkili durumlarla ilişkili veya (2) PAH’ın birincil hastalık olarak ortaya çıktığı bilinen bir ailenin üyeleridir.

PAH semptomları genellikle kanda yeterli oksijen bulunmaması veya kalbin vücudun taleplerini karşılayacak kadar kan pompalayamaması nedeniyle ortaya çıkan semptomlardır. Çoğu durumda, ilk semptom efordan sonra şiddetli nefes darlığıdır. Ek semptomlar arasında aşırı yorgunluk, halsizlik, göğüs ağrısı, baş dönmesi ve bayılma atakları yer alır.

Etkilenen bireylerde bazen kanla birlikte öksürük (hemoptizi), kalp ve karaciğerde büyüme, düşük kan basıncı (hipotansiyon) ve genişlemiş bir pulmoner arter tarafından göğüsteki bir sinirin sıkışması nedeniyle ses kısıklığı da görülebilir. Etkilenen bazı bireylerde, fasyal dokularda anormal sıvı birikmesi (ödem) nedeniyle yüzde, ayak bileklerinde, karında ve ayaklarda şişlik veya şişlik görülebilir.

PAH’ın ileri aşamalarına sahip kişilerde, kanda dolaşan oksijen seviyesinin düşük olması (siyanoz) nedeniyle ciltte anormal mavimsi bir renk değişikliği görülebilir. Ayrıca ciddi PAH vakalarında kalbin sağ odacığı (ventrikül) anormal şekilde genişler (hipertrofi), bu da kalbin sağ kısmının işlevinin azalmasına ve potansiyel olarak sağ kalp yetmezliğine neden olur. PAH’lı bazı hastalara artık normal aktivitelerine devam edemeyecekleri zaman daha ileri hastalık tanısı konur. Bu sırada hastalık, hastanın nefes darlığı veya diğer semptomlar nedeniyle tamamen yatalak hale geldiği bir noktaya ilerlemiş olabilir.

PAH’ın kesin nedeni bilinmemektedir. Araştırmacılar, akciğerin küçük kan damarlarını kaplayan hücre tabakasının hasar görmesinin, muhtemelen damar duvarındaki düz kas hücrelerinde değişikliklere neden olması veya bunlarla uyum içinde olmasının, kan damarı hastalığını başlattığına inanıyor. Bilinmeyen nedenlerle oluşan bu yaralanma, düz kasın kasılmasına ve dolayısıyla damarın daralmasına neden olur. Araştırmacılar ayrıca PAH gelişen bazı kişilerin belirli iç ve dış faktörlere karşı özellikle hassas olan ve bu faktörlere maruz kaldıklarında daralabilen veya daralabilen kan damarlarına sahip olduğunu düşünüyor.

PAH hastalarının yaklaşık %15-20’sinde kalıtsal PAH vardır. Kalıtsal PAH, en yaygın olarak BMPR2  genindeki değişikliklerin (mutasyonların) neden olduğu otozomal dominant bir genetik durumdur  , ancak yakın zamanda başka genler ve yollar da tanımlanmıştır. PAH’lı ailelerin yaklaşık %20’sinde altta yatan gen mutasyonlarını henüz bilmiyoruz.

Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun sonucu olabilir. Mutasyona uğramış (anormal)  BMPR2  genine sahip bireylerin yaklaşık %80’i PAH geliştirmeyecektir, dolayısıyla PAH’ın gelişmesi için başka genler veya çevresel tetikleyiciler gerekli olmalıdır. Anormal genin ebeveynden çocuğa geçme riski her hamilelikte %50 olup risk erkek ve kadın için aynıdır.

Şu anda PAH’ı az sayıda hastada diğer genlerdeki mutasyonlarla (örn. CAV1, KCNK3, vb.) ilişkilendiren çeşitli yayınların mevcut olması dikkate değerdir; ancak bu genlerin birçoğu  biyolojik sinyalleme açısından BMPR2 ile yakından bağlantılıdır  (SMAD9, ALK1, endoglin). Son zamanlarda pulmoner veno-tıkayıcı hastalık ve pulmoner kılcal hemanjiyomatoz, EIF2AK4 genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bu genin işlevi halen araştırılmaktadır.

Ağustos 1996’da Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Uluslararası Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışması’nın (IPPHS) bir raporundan elde edilen verileri değerlendirdi. Çalışma, iştah bastırıcı ilaçlar (deksfenfluramin (Redux) ve fenfluramin (Pondimin) ile o zamanlar primer pulmoner hipertansiyon olarak adlandırılan durum arasındaki ilişkiyi inceledi. Bulgular, iştahı kullanan bireylerde primer pulmoner hipertansiyon (şu anda bir tür PAH olarak adlandırılıyor) riskinin olduğunu gösterdi.

Üç ay veya daha uzun süre baskılayıcı ilaç kullananlarda risk, kullanmayanlara göre yaklaşık dokuz kat daha fazladır. Nihai IPPHS raporu, iştah bastırıcıları üç ay veya daha uzun süre kullanan kişilerde bu bozukluğun riskinin yaklaşık 23 kat daha yüksek olduğunu tahmin etmektedir. Bu ilaçlar 1997 yılında piyasadan çekilmiş olsa da, 2009 yılına kadar Avrupa’da kullanılan benfluorex gibi diğer diyet ilaçları da PAH ile ilişkilendirilmiştir.

Diyet haplarının artan riskinin yanı sıra, diğer maruz kalmalar da PAH gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Bunlara metamfetaminler ve dasatanib dahildir. Ayrıca HIV’li kişilerin çok küçük bir yüzdesinde PAH gelişir. PAH gelişimine katkıda bulunabilecek diğer maruziyetler açısından bunların çok azı titiz çalışmalarla doğrulanmıştır. Ancak kadın seks hormonları, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden dolayı büyük ilgi gören bir alandır: (1) kadınlarda PAH riskinin daha yüksek olması ve (2) hamileliğin PAH gelişimi ile ilişkisi (doğum öncesi dönemde daha yaygın olabilir) .

Karaciğer hastalığı (siroz), konjenital kalp hastalığı ve skleroderma gibi bağ dokusu hastalıkları gibi çeşitli durumlar PAH ile ilişkilendirilmiştir. Bu koşulların PAH’a neden olabileceği mekanizmalar halen araştırılmaktadır ve bilinmemektedir.

Skleroderma, fibrozis (veya sertleşme), vasküler değişiklikler ve oto-antikorlarla karakterize, kronik sistemik otoimmün bir hastalıktır (öncelikle deride). Bu nadir hastalığın ciddi komplikasyonlarından biri de skleroderma hastalarının üçte birinde görülebilen PAH’tır. Skleroderması olan hemen hemen herkes Raynaud fenomenini veya el ve ayak parmaklarında soğuk hassasiyetini de yaşar, ancak PAH’lı birçok hastada Raynaud fenomeninin bulunduğunu ve sklerodermanın olmadığını belirtmek önemlidir.

Yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu (PPHN), yenidoğanın dolaşım sistemi rahim dışında nefes almaya uyum sağlamadığında ortaya çıkan bir tür PAH’tır. En sık, zor doğum yapan miadında veya miadından sonra doğan bebeklerde görülür. PPHN’li yenidoğanlarda hızlı solunum (takipne) ve kanda dolaşan oksijen seviyesinin düşük olması (siyanoz) nedeniyle ciltte anormal mavimsi renk değişikliği görülür. Kesin nedeni bilinmemekle birlikte, bozukluğun doğumdan hemen önce, doğum sırasında veya sonrasında akciğerlere akan kandaki yetersiz oksijenden (perinatal hipoksemi) kaynaklandığına inanılmaktadır.

Hastalık ilerlemiş olsa bile rutin klinik muayenede PAH’ı tespit etmek çoğu zaman zor olabilir. PAH belirtileri benzersiz değildir ve kanda oksijen eksikliğine neden olan diğer birçok hastalıkla karıştırılabilir. PAH tanısı aynı zamanda bir dışlama tanısıdır; yani PAH tanısı yalnızca diğer pulmoner hipertansiyon nedenleri ekarte edildiğinde ve hipertansiyonun bilinen bir nedeni yok gibi göründüğünde konur.

PAH tanısı koymak ve diğer hastalıkları dışlamak için yaygın olarak yapılan testler ekokardiyografi, kan testleri, solunum fonksiyon testleri, göğüs röntgeni, akciğer kan akışı taramaları, elektrokardiyografi (EKG) ve “6 dakikalık yürüme testi”dir. Bu, bir bireyin o zaman diliminde ne kadar uzağa yürüyebileceğini ölçer. Sonuçta deneklerin çoğunluğu vazodilatör testiyle birlikte veya vazodilatör testi olmadan kalp kateterizasyonuyla doğrulamaya tabi tutulur.

Kalıtsal PAH, iki veya daha fazla aile üyesinde PAH varsa veya etkilenen kişide BMPR2  gen mutasyonu veya PAH’a neden olduğu bilinen başka bir gende mutasyon tespit edilirse doğrulanır. BMPR2  genindeki mutasyonlara yönelik moleküler genetik testler  mevcuttur ancak yalnızca genetik danışmanlıkla birlikte yapılmalıdır.

PAH tedavisi için çeşitli ilaçlar ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Bu ilaçlar genel olarak aşağıda açıklanan dört kategoriye ayrılabilir.

Prostaglandinler: Yetim ilaç epoprostenol (Flolan), şiddetli PAH’lı bireylerin standart uzun süreli tedavisi olarak onaylandı. Pulmoner hipertansiyonu olan hastalar için özel olarak onaylanan ilk ilaçtı. Bu ilaç, diğer tedavi türlerine yanıt vermeyen kişilerde ve hastalığı çok şiddetli olan hastalarda kullanılır. Bu ilaç, kalıcı ayaktan yerleşik merkezi venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Bu ilaç sürekli infüzyon gerektirdiğinden aniden kesilmemelidir (dozajın ani azaltılması dahil). Flolan, daralmış kan damarlarını genişleten prostasiklin adı verilen doğal bir hormonun bir versiyonudur.

Epoprostenolün (Veletri) oda sıcaklığında stabil bir formu da FDA tarafından onaylanmıştır. FDA, PAH tedavisi için subkutan ve intravenöz formlardaki yetim ilaç treprostinil’i (Remodulin), treprostinilin inhale formu olan Tyvaso’yu ve oral formunu (Orenitram) onayladı. 2004 yılında FDA, PAH tedavisi için iloprost’u (Ventavis) onayladı. Tedavi, özel bir nebülizatör yardımıyla ağızdan solunarak damarları genişleterek kan pıhtılarının oluşmasını engeller.

Endotelin Reseptör Antagonistleri: Yetim ilaç bosentan (Tracleer), PAH tedavisi için FDA tarafından onaylandı. İlaç, etkilenen bireylerin daha az nefes darlığıyla fiziksel olarak egzersiz yapmalarına olanak tanıyor. Kullanım sırasında dikkatle izlenmelidir.

FDA, yetim ilaç ambrisentan’ı (Letairis) 2007 yılında PAH tedavisi için onayladı. Bu ilaç öncelikle egzersiz ve nefes almayı kolaylaştırmak için kullanılıyor. FDA, 2013 yılında PAH tedavisi için yetim ilaç masitentanı (Opsumit) onayladı. Klinik çalışmalarda bu ilacın hastalığın ilerlemesini geciktirdiği gösterildi. Bosentan ve ambrisentan ile benzer mekanizmalarla çalışır.

2024 yılında, masitentan ve tadalafilden (Opsynvi) oluşan bir ilaç kombinasyonu, PAH’lı yetişkinleri tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı. Bu ilaç sınıfının tamamında doğum kusurları riski nedeniyle, bu ilaçlar yalnızca özel sınırlı bir dağıtım programı aracılığıyla mevcuttur ve hamile kalabilecek kadınlar için aylık hamilelik testi yapılmasını gerektirir.

Fosfodiesteraz Tip 5 İnhibitörleri: Bir fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörü olan Revatio (sildenafil) da PAH’ı tedavi etmek için kullanılır. Klinik çalışmalarda insanların yürüdüğü mesafeyi arttırdığı ve pulmoner arterdeki basıncı azalttığı görülmüştür. Viagra (sildenafil sitrat) ile aynı bileşeni içerir. Tadalafil (Adcirca), günde bir kez kullanılan bir fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörüdür ve hastanın egzersiz yeteneğini iyileştirdiği gösterilmiştir. Adcirca, Cialis ile aynı bileşeni (tadalafil) içerir.

FDA, PAH tedavisi için riociguat (Adempas) ilacını onayladı. Riociguat, fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleriyle aynı yolda çalışır. 2016 yılında selexipag (Uptravi) yetişkinler için FDA tarafından onaylandı ve kan damarlarının duvarlarındaki kasları gevşeterek etki gösteriyor. 2024 yılında sotatercept (Winrevair), egzersiz kapasitesini artırmak ve hastalığın kötüleşme riskini azaltmak amacıyla PAH’lı yetişkinleri tedavi etmek için FDA tarafından onaylandı.

Destekleyici tedaviler: PAH tedavisinde kan damarlarının genişlemesine neden olan (vazodilatörler) ve kan basıncını düşüren ilaçlar da kullanılabilir. Bazı PAH vakalarında vazodilatör olarak kalsiyum kanal blokerleri (örn. nifedipin ve diltiazem) kullanılır. Ne yazık ki, hastaların yalnızca küçük bir azınlığının kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımına iyileşme ile yanıt verdiği görülmektedir. Fentolamin, fenoksibenzamin ve prazosin dahil olmak üzere diğer vazodilatör ilaçlar kullanılmıştır. Vazodilatör tedavinin etkinliği duruma göre değişir.

PAH’ı tedavi etmek için antikoagülanlar, diüretikler ve oksijen gibi diğer tedaviler destekleyici tedaviler olarak kullanılabilir. Varfarin gibi antikoagülanlar kan pıhtılarının oluşmasını önleyen ilaçlardır. Bu ilaçların PAH hastalarında faydalı olup olmadığı konusunda şüpheli veriler mevcuttur ve bunlarla ilişkili önemli kanama riskleri vardır. Diüretikler, sıklıkla bu durumla ilişkili sıvı tutulmasını ve şişmeyi (ödem) tedavi etmek için kullanılır.

Bazı kişilerin günlük aktivitelerine devam edebilmeleri için dışarı çıktıklarında taşınabilir oksijen taşımaları gerekebilir. PAH hastaları için genellikle yürüme gibi hafif egzersizler hala mümkündür ve kas kuvvetinin ve kondisyonunun korunmasında yararlı olabilir.

Şiddetli PAH vakalarında kalp-akciğer, tek akciğer veya çift akciğer nakli önerilebilir. Akciğer nakli yapılan hastalarda sağ ventrikülün hem yapısı hem de işlevi belirgin şekilde iyileşir. Akciğer nakli başlı başına zor bir süreçtir ve bu işlemi geçiren hastalar için yeni zorluklarla sonuçlanır. Transplantasyonun komplikasyonları arasında nakledilen organın reddedilmesi ve enfeksiyon yer alır. Hastalar, bağışıklık sistemlerinin nakledilen organı reddetme yeteneğini azaltmak için ömür boyu ilaç kullanıyor.

PAH hastalarına kalbe ekstra yük bindirdiğinden gebelik önerilmez. Östrojen içeren oral kontraseptifler genellikle önerilmez, ancak diğer doğum kontrol yöntemleri de kullanılabilir.