Çoklu Lentijinli Noonan Sendromu Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Teşhisi, Tedavisi
Çoklu lentijinli Noonan sendromu (NSML), ciltte, kalbin yapısı ve işlevinde, iç kulakta, baş ve yüz (kraniofasiyal) bölgede ve/veya cinsel organlarda anormallikler ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Bu bozukluğa sahip bireylerde semptomların kapsamı ve şiddeti ile fiziksel özellikler kişiden kişiye farklılık gösterebilir.
Haber Merkezi / LEOPARD, bozuklukla ilişkili karakteristik anormalliklerin kısaltmasıdır: L, (L)entiginleri (deri üzerinde birden fazla siyah veya koyu kahverengi nokta) temsil eder; (E)lektrokardiyografik iletim kusurları (elektriksel aktivitedeki anormallikler ve kalbin uygun kasılmalarının koordinasyonu); (0)küler hipertelorizm (geniş aralıklı gözler); (P)ulmoner stenoz (kalbin sağ ventrikülünden normal kan çıkışının engellenmesi); (A) cinsel organların anormallikleri; (R)boy kısalığına yol açan gecikmeli büyüme; ve (D) iç kulağın arızalanması nedeniyle sağırlık veya işitme kaybı (sensorinöral sağırlık). Etkilenen bazı bireylerde hafif zihinsel engellilik, konuşma güçlükleri ve/veya bazı durumlarda ek fiziksel anormallikler de görülebilir.
NSML otozomal dominant genetik bir hastalıktır. NSML ve Noonan sendromunun her ikisi de PTPN11 ve RAF1 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. NSML ile ilişkili semptomlar ve fiziksel özellikler oldukça değişkendir. Bununla birlikte, etkilenen kişilerin çoğu ciltte, kalbin yapısı ve işlevinde, baş ve yüz (kraniyofasiyal) bölgede ve/veya cinsel organlarda karakteristik anormallikler sergileme eğilimindedir.
NSML’li çocuklar ciltte çok sayıda siyah veya koyu kahverengi “çile benzer” lekeler (çoklu mercimekler) sergileyebilir. Ancak NSML’li bireylerin çoğunda yaşamın ilk birkaç yılında lentijin görülmez. Lentijinlerin sayısı yaşla birlikte, genellikle ergenliğe kadar artar. Etkilenen birçok kişi bu türden binlerce mercimek sergileyebilir. Bu küçük, düz renk değişimleri (maküller) çillere benzese de, daha koyu olma eğilimindedirler, boyutları yaklaşık bir ila beş milimetre (mm) arasında değişir ve güneş ışığına maruz kaldığında kararmazlar.
Mercimekler en çok boyunda ve göğsün üst bölgesinde (gövdede) bulunma eğilimindedir, dizlerin altında daha az yoğunlaşır ve mukoza zarlarını değil yalnızca cildi tutar. Bununla birlikte, kafa derisi, yüz, kolların üst kısmı ve/veya bacakların üst kısmı, avuç içleri, ayak tabanları ve/veya cinsel organlar da dahil olmak üzere vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkabilirler. Etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 20’sinde ciltte daha büyük, koyu kahverengi renk değişiklikleri (café-au-lait lekeleri) de görülebilir.
NSML’li birçok bireyde aynı zamanda kalp anomalileri de vardır. Genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde belirgin olan bu tür kalp kusurları, kalbin kasılmalarını koordine eden elektriksel uyarıların anormal iletimini (elektrokardiyografik iletim kusurları) içerebilir. Birçok NSML vakasında, elektriksel uyarıların kalbin iletim sistemi boyunca normal geçişinde bir kesinti (kalp bloğu) meydana gelebilir. Sonuç olarak, kalbin üstteki iki odacığı (atriyum) normal şekilde atmasına rağmen, alt iki odacığı (ventriküller) daha az sıklıkta kasılabilir veya kulakçıkların “gerisinde kalabilir”.
NSML’li bireylerde bu tür elektrokardiyografik iletim kusurlarının etkileri, etkilenen bazı bireylerde hiçbir görünür semptomun olmamasından (asemptomatik), diğerlerinde potansiyel olarak ciddi komplikasyonlara kadar oldukça değişken olabilir. Örneğin, uzun süreli PR aralıkları sergileyen kişiler herhangi bir ilişkili semptom sergilemeyebilir. Atımlarda düşüş yaşayan etkilenen bireylerde de gözlemlenebilir semptomlar ortaya çıkmayabilir. Bununla birlikte, daha ciddi kalp bloğu vakalarında, ventriküllerden yetersiz kan çıkışı varsa, etkilenen kişiler, kalbin etkili bir şekilde kan pompalayamaması (kalp yetmezliği), yorgunluk veya bayılma atakları yaşaması nedeniyle nefes darlığı yaşayabilir. Ventriküler atım önemli ölçüde yavaşlar veya durursa, etkilenen kişiler bayılabilir, nöbet geçirebilir veya yaşamı tehdit eden semptomlar sergileyebilir.
Ayrıca NSML’li bireylerde kalpte yapısal (anatomik) malformasyonlar da bulunabilir. En yaygın kalp malformasyonu, ventriküler duvar(lar)daki kalp kasının aşırı büyümesi (hipertrofisi) (hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati), özellikle de sol ventrikül gibi görünmektedir. Bu durum kalp debisinin azalmasına neden olarak potansiyel olarak yorgunluğa neden olabilir; özellikle fiziksel aktivite sırasında bayılma epizodları (senkop); ve/veya bazı durumlarda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden semptomlar (örn. aritmiler vb.)
İkinci en yaygın anormallik, kanın kalbin sağ alt odasından (ventrikül) akciğerlere normal çıkışının engellenmesidir (izole valvar pulmoner stenozu). Bu tür bir tıkanma, kanı sağ ventrikülden akciğerlere taşıyan pulmoner arterin anormal daralmasına (stenoz) bağlı olabilir; oksijeni alınmış kanın pulmoner arterden akciğerlere düzenli akışını kontrol eden pulmoner kapakçıkta darlık; sağ ventrikülün üst kısmının anormal daralması; ve/veya diğer nedenler. Pulmoner stenozu olan bireylerde kalbin, oksijenlenme için akciğerlere kan göndermek amacıyla daha fazla çalışması gerekir.
NSML’li bireylerin çoğunda pulmoner stenoz hafif olma eğilimindedir ve semptomlar ortaya çıkmayabilir (asemptomatik). Semptomların ortaya çıktığı durumlarda genellikle çocukluk çağının ilerleyen dönemlerine kadar ortaya çıkmayabilir. Bazı kişilerde hipertrofik kardiyomiyopati ve pulmoner stenoz ilişkili olabilir.
Pulmoner stenozu olan bazı etkilenen bireylerde vücudun ana arteri olan aortta anormal daralma (stenoz) da görülebilir. Aort darlığı, sol ventrikülden aortaya giden kan akışının tıkanmasına ve sol ventrikül duvarındaki kalp kasının anormal kalınlaşmasına neden olabilir. Sonuç olarak aort darlığı, yorgunluk, efor sırasında göğüs ağrısı (anjina pektoris), nefes darlığı ve/veya bayılma atakları gibi semptomlara katkıda bulunabilir.
NSML’li birçok kişide, baş ve yüz (kraniyofasiyal) bölgesinde ek malformasyonlar olsun ya da olmasın, geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm) sergilenir. Bunlar üçgen şekilli bir yüz, üst göz kapaklarının sarkması (ptozis), gözün iç köşelerinde anormal deri kıvrımlarının varlığı (epikantal kıvrımlar), alt çenenin anormal çıkıntısı (mandibular prognatizm) ve/veya veya alçak ayarlı, alışılmadık derecede çıkıntılı kulaklar. Etkilenen bazı bireylerde göz kayması (şaşılık) ve/veya boyunda hafif perdelenme (pterygium colli) gibi ek anormallikler de görülebilir.
NSML’li birçok bireyde genital anormallikler de vardır. Etkilenen erkeklerde idrar açıklığının (meatus) penisin alt kısmına anormal yerleşimi (hipospadias), penisin olağandışı küçüklüğü (mikropenis) ve/veya testislerden birinin veya her ikisinin skrotuma inememesi (tek taraflı veya iki taraflı) görülebilir. kriptorşidizm). Etkilenen dişilerde yumurtalık az gelişmişliği (hipoplazi) veya yokluğu (agenezi) gösterebilir. Gonadların anormal derecede azalmış fonksiyonu (yani erkeklerde testisler, kadınlarda yumurtalıklar), etkilenen bazı erkek ve kadınlarda ikincil cinsel özelliklerin (ergenlik) gelişiminde gecikmeye neden olabilir.
NSML’li bireyler ayrıca boy kısalığına neden olan büyüme geriliği de sergileyebilir. Etkilenen bireylerde ek iskelet anormallikleri de bulunabilir. Bunlar, “huni göğüs” veya pektus ekskavatum olarak bilinen göğsün merkezini (sternum) oluşturan kemiğin anormal çökmesi veya “omurgalı göğüs” olarak bilinen göğüs kemiğinin anormal çıkıntısı gibi göğüs malformasyonlarını (torasik deformite) içerebilir. ”veya pektus karinatum. NSML’li bazı kişiler, olağandışı derecede çıkıntılı omuz bıçakları (kanatlı kürek kemiği), omurganın anormal yana doğru eğriliği (skolyoz) ve/veya ileriki yaşamlarında anormal önden arkaya omurga eğriliğinin (kifoz) gelişmesi gibi ek iskelet anormallikleri sergileyebilir. .
NSML’li bazı kişiler, iç kulaktaki arızaya (sensörinöral sağırlık) bağlı olarak hafif ila şiddetli işitme kaybı da sergileyebilir. Bazı kişilerde bu tür işitme kaybı doğumda veya erken çocukluk döneminde belirgin olabilir. Bununla birlikte, etkilenen diğer bireyler erken çocukluk döneminde normal işitmeye sahip olabilir, ancak daha sonraki yaşlarda işitme kaybı yaşayabilirler. İşitme bozukluğu birçok insanda konuşma güçlüklerine katkıda bulunabilir. Etkilenen bireylerin çoğu normal zekaya sahip olmasına rağmen, diğerleri hafif düzeyde zihinsel engellilik sergileyebilir.
NSML, iki genden birindeki anormalliğin (değişimin) neden olduğu otozomal dominant bir genetik hastalıktır: PTPN11 veya RAF1 . Bu genlerdeki mutasyonlar aynı zamanda Noonan sendromu adı verilen farklı bir genetik duruma da neden olur. NSML’li bireylerin yaklaşık %90’ında PTPN11 geninde mutasyon vardır ve PTPN11 gen mutasyonuna sahip olmayan bireylerin çoğunda RAF1 gen mutasyonu vardır . PTPN11 ve RAF1 ile aynı moleküler yola ait olan BRAF geninde mutasyona sahip tek bir hasta tanımlanmıştır.
Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişikliği) sonucu olabilir. NSML’nin ne sıklıkla yeni bir mutasyondan kaynaklandığı bilinmemektedir. Anormal genin etkilenen ebeveynden yavruya geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Bazı çocuklarda, ciltte soluk ten rengi veya açık kahverengi renk değişiklikleri (café-au-lait lekeleri), karakteristik yüz özellikleri ve hipertrofik kardiyomiyopati nedeniyle doğumdan hemen sonra NSML tanısından şüphelenilebilir. Çoklu lentijinler genellikle beş yaşından önce belirgin değildir. LEOPARD kısaltmasında diğer iki ilişkili özellik ile birlikte görüldüklerinde veya bir bireyde üç ilgili özelliğin yanı sıra birden fazla lentijine sahip bir ebeveyn veya kardeş varsa, NSML tanısı konulabilir.
Tanıyı doğrulamak ve doğum öncesi tanı için PTPN11 geni ve RAF1 genine yönelik moleküler genetik testler mevcuttur. NSML ile ilişkili olarak ortaya çıkabilecek bazı spesifik anormalliklerin tanısı, özel görüntüleme çalışmaları ve/veya ek testlerle doğrulanabilir. Cilt örneklerinin (biyopsiler), ışık (ışık mikroskobu) veya elektron ışını (elektron mikroskobu) kullanan bir mikroskop altında incelenmesi, cildin pigmentli bölgelerinin çillerin aksine birden fazla mercimek temsil ettiğini doğrulayabilir.
Çoklu lentijin sergileyen çocuklara derhal ve kapsamlı bir kardiyak değerlendirme yapılmalıdır. Böyle bir değerlendirme sırasında herhangi bir kardiyak anormallik ortaya çıkmazsa, bireyler daha sonra gelişebilecek kalp anormalliklerini tespit etmek için periyodik olarak yeniden değerlendirmeye tabi tutulmalıdır.
Böyle bir kardiyak değerlendirmeyi gerçekleştirmek için çeşitli testler yapılabilir. Örneğin, elektrokardiyografik iletim kusurları (örneğin değişen derecelerde kalp bloğu) ve/veya kalbin yapısal (anatomik) malformasyonları (örneğin pulmoner ve/veya aort stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati) kapsamlı bir klinik muayene ile doğrulanabilir ve Doktorların kalbin yapısını ve işlevini değerlendirmesine olanak tanıyan çeşitli özel testler.
Klinik muayene, bir doktorun stetoskop kullanarak kalp ve akciğer seslerini değerlendirmesini içerebilir. Örneğin, hafif asemptomatik pulmoner stenoz vakalarında, bu tür bir stetoskopik değerlendirme sırasında anormal kalp üfürümünün saptanması yoluyla başlangıçta bu durumdan şüphelenilebilir. Kalp bloğu başlangıçta egzersiz sırasında artamayan yavaş, düzenli bir kalp atışının tespit edilmesiyle tespit edilebilir.
Özel kardiyak testler elektrokardiyografi (EKG), ekokardiyografi, kardiyak MRI ve/veya kalp kateterizasyonunu içerebilir. Kalp kasının elektriksel aktivitelerini kaydeden bir EKG, değişen derecelerde kalp bloğuyla (örneğin, uzun süreli PR aralığı, sol anterior hemiblok, QRS kompleksinin genişlemesi, tam kalp) ilişkili anormal elektriksel modellerin varlığını doğrulayabilir. engellemek). Ekokardiyogram sırasında ses dalgaları kalbe doğru yönlendirilerek doktorların kalp fonksiyonunu ve hareketini incelemesine olanak sağlanır. Ekokardiyografi hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatinin doğrulanmasında önemli bir rol oynayabilir. EKG, ekokardiyogramlar, kalp kateterizasyonu ve/veya diğer testler, pulmoner stenozla ilişkili daralmanın altta yatan anatomik nedenini ve/veya ciddiyetini açıklamaya yardımcı olabilir.
NSML’li birçok kişide belirli genital anormallikleri (örneğin, etkilenen erkeklerde tek taraflı veya iki taraflı kriptorşidizm, etkilenen kadınlarda hipoplastik yumurtalıklar) tespit etmek ve/veya doğrulamak için sonografik ve radyolojik teknikler uygulanabilir. Ayrıca, bazı hormonların (gonadotropin) eksiklikleri, gonadların anormal derecede azalmasına (hipogonadizm) ve etkilenen bazı erkek ve kadınlarda ergenliğin gecikmesine katkıda bulunabileceğinden, NSML’li bireyler bu tür gecikmeleri derhal tespit etmek için yakından izlenebilir ve laboratuvar testleri yapılabilir. Kandaki belirli gonadotropinlerin eksik seviyelerini taramak için yapılır.
NSML’li birçok bireyde, klinik gözlem sırasında şüphelenilen belirli iskelet anormalliklerinin varlığını doğrulamak için röntgen çalışmaları da kullanılabilir. Büyüme geriliği, normal büyüme oranında gözlemlenebilir bir düşüşün olabileceği erken çocukluk dönemine kadar belirgin olmayabilir.
Potansiyel işitme bozukluğunun derhal tespit edilmesi ve uygun destekleyici önlemlerin erken uygulanmasının sağlanmasına yardımcı olmak için NSML’li bireylerde kapsamlı, düzenli işitme (odyolojik) değerlendirmesi de yapılmalıdır. İşitme bozukluğu tespit edilirse, altta yatan nedeni doğrulamak (örneğin, iç kulak malformasyonu) ve işitme kaybının tipini (örneğin, sensörinöral işitme bozukluğu) karakterize etmek için bilgisayarlı tomografi veya BT taraması gibi bir tarama prosedürü gerçekleştirilebilir. CT taraması sırasında, iç kulak yapılarının kesit görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için bir bilgisayar ve röntgen kullanılır.
NSML’nin tedavisi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, cerrahlar, cilt bozukluklarını teşhis ve tedavi eden doktorlar (dermatologlar), kardiyologlar, iskelet bozukluklarını teşhis ve tedavi eden uzmanlar (ortopedistler), bez bozukluklarının teşhis ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar (endokrinologlar), değerlendirme ve tedavi yapan uzmanlar işitme sorunları (odyologlar), konuşma patologları ve/veya diğer sağlık uzmanlarının, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
NSML’ye yönelik spesifik tedaviler semptomatik ve destekleyicidir. Hafif kardiyak iletim anormallikleri sergileyen etkilenen bireylerde tedavi gerekli olmayabilir. Bununla birlikte, ilişkili semptomların ortaya çıktığı daha ciddi vakalarda (örneğin bayılma atakları) ve bazı pulmoner stenoz, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati ve/veya potansiyel olarak NSML ile ilişkili diğer yapısal kalp anormallikleri vakalarında, belirli ilaçlarla tedavi, cerrahi müdahale ve/veya veya başka teknikler gerekli olabilir. Gerçekleştirilen cerrahi prosedürler, anatomik anormalliklerin konumuna ve ciddiyetine ve bunlarla ilişkili semptomlara bağlı olacaktır.
Potansiyel olarak NSML ile ilişkili diğer anormallikler de cerrahi olarak düzeltilebilir. Bunlar belirli kraniyofasiyal, iskelet, genital ve/veya diğer malformasyonları içerebilir. Örneğin kriptorşidizmden etkilenen bazı erkeklerde hormon tedavisi uygulanabilir; ancak bu tedavi başarılı olmazsa, inmemiş testislerin skrotuma taşınması ve geri çekilmesini önleyecek şekilde sabit bir pozisyonda tutturulması (orşiopeksi) ameliyatı yapılabilir.
Buna ek olarak, laboratuvar testleri ve ek testler, yetersiz gonadotropin düzeylerinin (hipogonadotropizm), etkilenen erkek veya kadınlarda anormal derecede azalmış gonadal fonksiyona (hipogonadizm) ve ergenliğin gecikmesine katkıda bulunduğunu gösterirse, bazı durumlarda seks hormonu replasman tedavisi düşünülebilir.
NSML’li bireylerde işitme bozukluğu görülüyorsa işitme cihazları faydalı olabilir. İşitme cihazlarının, diğer destekleyici tekniklerin ve konuşma terapisinin uygun kullanımı, bu tür işitme bozukluklarından kaynaklanabilecek bazı konuşma sorunlarının önlenmesine, iyileştirilmesine ve/veya düzeltilmesine yardımcı olabilir.
NSML’li çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Etkilenen çocuklara faydalı olabilecek özel hizmetler arasında özel iyileştirici eğitim, özel sosyal destek, fizik tedavi ve/veya diğer tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler yer almaktadır.
