NGLY1 Eksikliği Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

NGLY1 eksikliği vücudun birden fazla sistemini etkileyebilen nadir bir hastalıktır. Etkilenen bireylerde gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler, zihinsel engellilik, hareket bozuklukları, nöbetler, karaciğer hastalığı ve ağlarken gözyaşı üretememe (alakrima) olabilir veya çok seyrek olarak gözyaşı üretebilirler.

Haber Merkezi / Bu bozukluğun spesifik semptomları ve ciddiyeti, etkilenen bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı çocuklarda ek belirtiler gelişebilir. NGLY1 eksikliğine, NGLY1 geninde hastalığa neden olan (patojenik) varyant (mutasyon) neden olur. Bu varyant otozomal resesif bir düzende kalıtsaldır. Nisan 2021 itibarıyla NGLY1 eksikliği olan 100’den az kişi tespit edilmiştir.

Yalnızca en ciddi şekilde etkilenen çocuklara teşhis konmuş olması ve bu bozukluğun tanımlarının bu ciddi şekilde etkilenen bireyleri yansıtması mümkündür. Bunun nedeni, daha ciddi şekilde etkilenen çocukların uzmanlara sevk edilme, genetik test yaptırma ve tanı alma olasılıklarının daha yüksek olmasıdır. Bazı araştırmacılar, NGLY1 eksikliğinin daha hafif formlarına sahip etkilenen bireylerin büyük olasılıkla mevcut olduğuna inanmaktadır.

Her ne kadar araştırmacılar karakteristik veya “temel” semptomları olan açık bir sendrom tespit edebilmiş olsalar da, bu bozukluğa ilişkin pek çok şey tam olarak anlaşılamamıştır. Tespit edilen vakaların az sayıda olması, geniş klinik çalışmaların bulunmaması ve bozukluğu etkileyen diğer genlerin olasılığı gibi çeşitli faktörler, doktorların ilişkili semptomlar ve prognoz hakkında tam bir tablo oluşturmasını engellemektedir. Araştırmacılar bozukluk hakkında daha fazla şey öğrendikçe, semptomların potansiyel spektrumu veya spesifik modeli daha net hale gelecektir. Bu nedenle, her çocuğun benzersiz olduğunu ve her bir çocuğun aşağıda tartışılan semptomların tümüne sahip olmayabileceğini unutmamak önemlidir.

Etkilenen bebeklerde genellikle kas tonusu azalmıştır (hipotoni), bu durum bebeğin aşırı derecede “gevşek” olarak tanımlanmasına neden olur. Yaklaşık yarısı doğumda düşük kiloya sahiptir ve normal iştaha rağmen çoğu bebek, yaşlarına ve cinsiyetlerine bağlı olarak beklendiği gibi kilo alamamakta veya büyümekte başarısız olacaktır (gelişme başarısızlığı). Bazı bebekler yutma güçlüğü çekerler ve yiyecek veya sıvıların yanlış tüpten geçerek akciğerlere gitmesi (aspirasyon) riskiyle karşı karşıya kalırlar. Kabızlık da meydana gelebilir. Bazı çocuklarda doğumda normal olan baş çevresi, yaşlandıkça beklenenden daha küçük olabilir (edinilmiş mikrosefali).

Etkilenen bebeklerin ve çocukların çoğu ağladıklarında gözyaşı üretmeyebilir veya çok az gözyaşı üretebilir (alacrima). Bu, göz kapaklarında iltihaplanma (blefarit), göz enfeksiyonu, korneada tahriş ve açık yaralar ve gözün üstündeki şeffaf tabaka (kornea ülserasyonu) gibi komplikasyonlara yol açabilir. Gözler düzgün hizalanmayabilir ve farklı yönlere bakabilir (şaşılık). Birkaç çocukta, görüntüleri oluşturmak için duyusal girdiyi beyne ileten ana sinirde dejenerasyon (optik atrofi), gözlerin arkasını kaplayan zarda (retina) pigment değişiklikleri ve retinanın bazı hücrelerinde anormallikler görüldü. koni hücreleri (koni distrofisi) denir. Bazı çocuklarda da görme bozukluğu tanımlanmıştır.

Oturma, emekleme veya yürüme gibi gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmadaki gecikmeler de dahil olmak üzere NGLY1 eksikliğinde nörogelişimsel semptomlar yaygındır. Çocuklar yaşlandıkça bağımsız yürümede zorluk yaşayabilir veya yürüyemeyebilirler. Konuşma gelişiminde gecikmeler olabilir ve çocuklar çoğunlukla konuşamamakta veya yalnızca birkaç kelime konuşabilmektedir. Zihinsel engellilik yaygındır ve ortalamanın altında IQ puanına sahip çocuklardan ciddi zihinsel engelliliğe kadar değişebilir.

Etkilenen çocukların çoğunda titreme veya titreme (titreme) ve anormal derecede artan ve bazen kontrol edilemeyen kas spazmlarını (hiperkinezi) içeren karmaşık bir hareket bozukluğu olabilir. Spesifik hareket anormallikleri koreoatetoz, aksiyon tremoru, miyoklonik hareketler, distonik hareketler ve dismetriyi içerir. Koreoatetoz, yavaş, kıvranan hareketlerle birlikte ortaya çıkabilen düzensiz, hızlı, sarsıntılı hareketlerle karakterizedir.

Bir görevi yerine getirmeye çalışırken hafif bir titreme (aksiyon titremesi), seğirme veya sarsılma (miyoklonik hareketler) hareketleri, vücudu anormal (ve bazen ağrılı) hareketlere veya pozisyonlara (distonik) zorlayan istemsiz kas kasılmaları dahil olmak üzere diğer anormal hareket türleri gelişebilir. hareketler) ve istemli hareketlerde koordinasyon ve doğruluk eksikliği (dismetri), bu da etkilenen bireylerin bir nesneyi yakalamaya çalışırken yetersiz veya aşırı uzanması veya yürürken az veya fazla adım atması anlamına gelir.

Bazı çocuklarda, normalde karaciğer fonksiyon bozukluğu veya hasarını gösteren bazı karaciğer enzimlerinin seviyeleri yüksek olabilir. Karaciğerde hafif yara izi (fibrozis) gelişebilir. Bir kişide ciddi akut karaciğer yetmezliği gelişti ve sorun çözüldü. Çoğu zaman, karaciğer enzim seviyeleri çocuk yaşlandıkça iyileşir. Bazen karaciğer normalden büyük olabilir (hepatomegali).

Bazı çocuklarda çeşitli türlerde nöbetler gelişmiştir. Nöbetlerin başlangıç ​​yaşı iki ay ile 10 yaş arasında değişmektedir. Bazen nöbetler ilaçlara yanıt verir, bazen de ilaç tedavisine rağmen devam eder. Küçük el veya ayaklar, tekrarlayan kırıklar, uyluk kemiğinin vücudun yanlarına doğru açı yapmasına neden olan kalça kusuru (coxa valga), omurganın anormal yana doğru eğriliği (skolyoz) gibi çeşitli iskelet problemleri rapor edilmiştir. Gevşek ve normalden daha geniş hareket aralığına sahip eklemler (eklem hipermobilitesi) ve kalça veya omuz gibi belirli eklemlerin kısmi (sublüksasyon) veya tam çıkıkları.

Etkilenen birkaç çocuk, tekrarlanan, ciddi solunum yolu enfeksiyonları geliştirmeye eğilimlidir. Ancak çoğu çocuk, etkilenmeyen çocuklardan farklı değildir veya daha az enfeksiyona sahiptir. Etkilenen bazı bireylerde, beyne ve omuriliğe mesaj taşıyan ve vücudun geri kalanına mesaj taşıyan sinirler hasar gördüğünde ortaya çıkan bir durum olan periferik nöropati gelişir. Etkilenenler karıncalanma, yanma, uyuşma ve bıçaklanma ağrısı yaşayabilir. Periferik nöropati ilerledikçe ayaklarda iyileşmeyen yaralara veya enfeksiyonlara, zayıflığa, denge ve yürüme sorunlarına yol açabilir.

Bazı çocuklarda işitme kaybı yaşanır. Kulaklar normal şekilde çalışır ancak beynin sesi işleme şekli anormaldir (işitsel nöropati). Ek semptomlar arasında anormal derecede büyük bir dalak (splenomegali), uyku sırasında geçici, tekrarlayan solunum kesintileri (uyku apnesi), uyku düzeninin bozulması, reflekslerin azalması veya terleme yeteneğinin azalması veya azalması; bu, etkilenen bireylerin sıcak aylarda vücut ısısını düzenlemesini zorlaştırabilir.

NGLY1 eksikliğinde adrenal yetmezlik rapor edilmiştir. Böbreklerin üzerinde bulunan adrenal bezler hormon üretir. Adrenal yetmezlikte adrenal bezler strese yanıt vermek, kan basıncını düzenlemek ve cinsel gelişimi düzenlemek için gereken hormonları yeterli miktarda üretemez. Bu, özellikle enfeksiyon gibi stres zamanlarında ciddi hastalıklara yol açabilir.

NGLY1 eksikliğine, NGLY1  geninde hastalığa neden olan (patojenik) varyantlar neden olur  . Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde protein ürünü hatalı, verimsiz, eksik veya aşırı üretilebilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

Araştırmacılar, NGLY1  geninin, vücuttaki hasarlı proteinlerin uzaklaştırılmasına ve geri dönüştürülmesine yardımcı olan, N-glikanaz adı verilen özel bir protein (enzim) ürettiğini belirledi  . Bu enzim, şeker ‘ağaçları’ veya glikanlar olarak adlandırılan şeker moleküllerinin proteinlerden uzaklaştırıldığı, deglikosilasyon adı verilen bir süreçte yer alır. Bu adım, bileşenlerin geri dönüştürülebilmesi için hasarlı veya şekli bozuk (yanlış katlanmış) proteinlerin parçalanması açısından önemlidir.

Bazı araştırmacılar bu yanlış katlanmış proteinlerin vücudun belirli dokularında biriktiğine inanıyor. Enzim aynı zamanda düzgün çalışması için glikanlarının doğru zamanda çıkarılması gereken bazı proteinlerin aktive edilmesinde de önemlidir. NGLY1  genindeki mutasyon nedeniyle  , etkilenen bireyler N-glikanazın yeterli düzeylerini geliştiremez veya etkisiz bir form geliştiremez ve şeker zincirlerini proteinlerden gerektiği gibi ayıramaz. N-glikanaz aynı zamanda DNA okumanın (DNA transkripsiyonu) bazı yönlerinin düzenlenmesinde de önemlidir. N-glikanaz proteini eksikliğinin nihai olarak hastalığın belirtilerine nasıl yol açtığı henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. NGLY1 eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir.

Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

NGLY1 eksikliği tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Bu bozukluk için oluşturulmuş resmi bir tanı kriteri yoktur. Gelişimsel gecikmeler, alacrima, hiperkinetik hareket bozuklukları ve karaciğer hastalığı gibi karakteristik semptomların bir kombinasyonu, bu bozukluk için test yapılmasına neden olabilir.

NGLY1 eksikliğinin tedavisi, her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Etkilenen bireyler için standartlaştırılmış tedavi protokolleri veya kılavuzları yoktur. Hastalığın nadir görülmesi nedeniyle geniş hasta grubu üzerinde test edilmiş tedavi denemeleri bulunmamaktadır. Tıbbi literatürde tek vaka raporları veya küçük hasta serileri kapsamında çeşitli tedaviler rapor edilmiştir. Tedavi denemeleri, NGLY1 eksikliği olan bireylere yönelik spesifik ilaçların ve tedavilerin uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için çok yararlı olacaktır.

NGLY1 eksikliği olan bebekler beslenme sorunları açısından değerlendirilmeli ve gerekiyorsa standart yöntemlerle tedavi edilmelidir. Bu, bir besleme tüpünün yerleştirilmesini içerebilir. Bir besleme tüpü burundan geçerek yemek borusundan mideye inebilir veya karın duvarındaki küçük bir cerrahi açıklıktan doğrudan mideye yerleştirilebilir. Bir besleme tüpü, etkilenen bireylerin yeterli besin almasını sağlar.

Gözyaşı üretiminin az olması veya hiç üretilmemesi, kayganlaştırıcı göz damlaları veya yumuşak merhemlerle tedavi edilebilir. Antiepileptik adı verilen nöbet önleyici ilaçlar denenebilir. Bazen bu ilaçlar etkilidir, ancak diğer zamanlarda nöbetler devam eder (inatçı nöbetler). Diş telleri ve diğer ortotik cihazlar çocukların yürümesine yardımcı olabilir. Bazı çocukların tekerlekli sandalyeye ihtiyacı olacaktır.

Terleme yeteneği olmayan kişiler, özellikle fiziksel efor sarf ettiklerinde, susuz kalmamak için suya erişmeye ihtiyaç duyabilirler. Soğutma yeleği veya serin ortamlara erişim (örneğin, klima veya diğer soğutma yöntemlerine sahip olanlar) gibi öğeler de faydalıdır.

Etkilenen çocuklar mesleki, fiziksel ve konuşma terapisinden yararlanabilir. Su ve müzik terapisi de etkilenen bazı çocuklar için faydalı olmuştur. Yardımcı ve destekleyici iletişim araçları çocukların düşüncelerini, isteklerini, ihtiyaçlarını ve fikirlerini ifade etmelerine yardımcı olabilir. Uzmanlaşmış öğrenme programları da dahil olmak üzere ek tıbbi, sosyal ve/veya mesleki hizmetler gerekli olabilir. Kabızlık, skolyoz, uyku apnesi ve işitme kaybı dahil olmak üzere NGLY1 eksikliği ile ilişkili birçok semptom, standart veya rutin tedavi seçeneklerini takip eder.