Nefrojenik Diyabet İnsipidus Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Nefrojenik diyabet insipidus (NDI), kalıtsal veya edinsel olabilen nadir bir böbrek hastalığıdır. NDI’nin, vücudun insülin üretmediği veya düzgün şekilde kullanmadığı daha yaygın diyabet (şeker diyabeti) ile ilişkili değildir. NDI, böbreklerin arginin vazopressine (AVP) karşı tam veya kısmi direncinin neden olduğu ayrı bir hastalıktır. 

Haber Merkezi / Vazopressin, böbreklerin vücuttaki su dengesini yönetmek için kullandığı antidiüretik bir hormondur. NDI kronik aşırı idrar üretimine (poliüri) neden olur. Hastalar dışkıladıkları kadar su içmek zorunda kalırlar, bu da aşırı susuzluğa (polidipsi) yol açar. Bunu yapmamak ciddi dehidrasyona neden olabilir. Tedavi edilmezse, tekrarlayan şiddetli dehidrasyon atakları gelişebilir ve sonuçta bilişsel bozukluk da dahil olmak üzere ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Kalıtsal NDI vakalarının çoğu, AVPR2 genindeki değişikliklerden (mutasyonlar veya varyantlar) kaynaklanır ve X’e bağlı bir şekilde kalıtılır.

Nadir vakalar AQP2 genindeki varyantlardan kaynaklanır ve otozomal resesif veya dominant kalıtımla aktarılır. NDI ayrıca ilaçlar (örn. lityum tedavisi), böbrek hastalığı, idrarı böbreklerden mesaneye (üreterler) taşıyan tüplerin tıkanması ve kandaki düşük potasyum seviyeleri gibi uzun süreli metabolik dengesizlikler nedeniyle yaşam boyunca da edinilebilir. hipokalemi) veya kanda yüksek düzeyde kalsiyum (hiperkalsemi). NDI ayrıca hamilelikle ilişkili geçici bir komplikasyon da olabilir.

NDI semptomları kişiden kişiye değişebilir. Bazı bireyler diğerlerinden daha ciddi şekilde etkilenebilir. Edinilen form neredeyse her zaman kalıtsal formlardan daha az şiddetlidir. Kalıtsal X’e bağlı NDI’de semptomlar genellikle doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve çoğu çocuğa yaşamın ilk yılında teşhis konur. Otozomal dominant NDI’da semptomlar yaşamın ilerleyen dönemlerinde, bazen de yetişkinliğe kadar ortaya çıkma eğilimindedir. Edinilen NDI formu çoğunlukla yetişkinlerde görülür ve semptomların başlangıcı yavaş olabilir.

NDI’nin iki ana semptomu aşırı susuzluğa (polidipsi) yol açan kronik aşırı idrar üretimidir (poliüri). Geceleri aşırı idrara çıkma (noktüri) da meydana gelir. Bazı bebeklerde kusma, öğürme, açıklanamayan ateş, uyuşukluk ve sinirlilik görülebilir. Kabızlık, ishal ve yetersiz beslenme de ortaya çıkabilir. Sonuç olarak, bazı bebekler beklenen oranda büyüyemeyebilir veya kilo alamayabilir (gelişme başarısızlığı). Bazı hastalarda bu belirtiler hafif olabilir ve yeterince önemsenmeyebilir.

NDI’li bebekler ve yetişkinlerde, az su alımı, sıcak ortam veya eşlik eden hastalıklar sonrasında hızla dehidrasyon gelişebilir. NDI’li bebekler tekrarlayan dehidrasyon atakları yaşayabilir ve bu durum halsizlik, kafa karışıklığı, kuru mukozalar, kuru cilt ve kilo kaybına neden olabilir. Tedavi edilmezse ciddi dehidrasyon gelişebilir. Tekrarlanan şiddetli dehidrasyon atakları, nöbetler, beyin hasarı, gelişimsel gecikmeler ve fiziksel ve zihinsel engellilik gibi önemli anormalliklere neden olabilir. Ancak doğru tanı ve hızlı tedavi ile zeka ve gelişim genellikle normaldir.

Büyük miktarlarda idrarın kronik olarak atılması nedeniyle, etkilenen bireyler yaşlandıkça geceleri yatak ıslatma (gece enürezisi), böbreklerde anormal idrar birikmesi (hidronefroz), üreterlerin idrarla şişmesi (şişmesi) gibi ek semptomlar gelişebilir. tıkanma (hidroüreter) ve anormal derecede büyük mesane (megasistis). Bazı bireylerde idrar yollarının genişlemesi (dilatasyon) gelişir.

NDI’li yetişkinlerde, ayakta durma veya oturma sırasında kan basıncında dramatik bir düşüşün olduğu bir durum olan ortostatik hipotansiyon da gelişebilir. Ortostatik hipotansiyon baş dönmesine veya anlık bilinç kaybına (senkop) neden olabilir. NDI’lı pek çok birey, normalin hemen altında veya aksi beklenebilecek bir yetişkin boyuna ulaşır. Bu, çocukluk dönemindeki başarısız yönetim veya yetersiz beslenmeden (örneğin, gelişememe) kaynaklanabilir.

Edinilmiş NDI’ya çeşitli faktörler neden olabilir. Yaygın bir neden, lityum ilacının kronik kullanımıdır. Daha az görülen nedenler arasında protein yetersiz beslenmesi, çeşitli böbrek hastalıkları, idrar yollarının tıkanması ve uzun süreli metabolik dengesizlikler, özellikle kandaki düşük potasyum seviyeleri (hipokalemi) veya kandaki yüksek kalsiyum seviyeleri (hiperkalsemi) yer alır. Bazı antibiyotikler, antiviraller, antifungaller veya antineoplastik ilaçlar gibi diğer ilaçların potansiyel olarak edinilmiş NDI’ye neden olduğu rapor edilmiştir. Hamilelik sırasında bazı kadınlarda geçici (geçici) bir NDI formu gelişebilir.

Çoğu durumda kalıtsal NDI kalıtımı X’e bağlı resesiftir. Nadir durumlarda kalıtım otozomal resesif veya dominanttır. Bazı vakalar kendiliğinden oluşan bir genetik değişim (yani yeni mutasyon) sonucu rastgele ortaya çıkabilir.

X’e bağlı genetik bozukluklar, X kromozomu üzerindeki çalışmayan bir genin neden olduğu ve neredeyse yalnızca erkeklerde görülen durumlardır. X kromozomlarından birinde çalışmayan bir gen bulunan dişiler bu bozukluğun taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle semptom göstermezler çünkü dişilerde iki X kromozomu vardır ve yalnızca biri çalışmayan geni taşır. Erkeklerde annelerinden miras alınan bir X kromozomu vardır ve eğer bir erkek, çalışmayan bir gen içeren bir X kromozomunu miras alırsa, hastalığa yakalanır.

X’e bağlı bir bozukluğun kadın taşıyıcıları, her hamilelikte kendileri gibi taşıyıcı bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, taşıyıcı olmayan bir kız çocuğuna sahip olma şansına %25, hastalıktan etkilenen bir oğula sahip olma şansına ve %25 şansa sahiptir. Etkilenmemiş bir oğul sahibi olma şansı %25. X’e bağlı bozukluğa sahip bir erkek üreyebilirse, çalışmayan geni taşıyıcı olacak tüm kızlarına aktaracaktır. Bir erkek, X’e bağlı bir geni oğullarına aktaramaz çünkü erkekler, erkek yavrularına her zaman X kromozomu yerine Y kromozomunu aktarır.

Mutasyona uğramış geni taşıyan kadınların çoğu genellikle NDI’nin klinik semptomlarını (asemptomatik) geliştirmese de, bazı dişilerde değişen derecelerde aşırı idrara çıkma ve aşırı susama gibi belirli semptomlar gelişir. Bu, X kromozomu inaktivasyonunun belirgin şekilde eğrilmesi olarak bilinen bir süreç nedeniyle meydana gelir. Bu süreçte mutasyona uğramış gen taşıyan X kromozomu yerine normal geni taşıyan X kromozomu etkisiz hale getirilir. Vakaların yaklaşık %90’ını oluşturan X’e bağlı resesif NDI formuna, X kromozomu üzerindeki AVPR2 genindeki bozulmalar veya değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.

Kalıtsal NDI vakalarının yaklaşık %10’u otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden çalışmayan bir geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişiye hastalık için bir çalışan gen ve bir de çalışmayan gen verilirse, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de çalışmayan geni geçirme ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de çalışan genleri alma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kalıtsal NDI vakalarının %1’den azı otozomal dominant kalıtsaldır. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için çalışmayan bir genin yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çalışmayan gen, ebeveynlerden herhangi birinden miras alınabilir veya etkilenen bireydeki mutasyona uğramış (değişmiş) bir genin sonucu olabilir. Çalışmayan genin etkilenen ebeveynden çocuğuna geçme riski her hamilelik için %50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Otozomal resesif veya dominant NDI’li hastaların çoğuna (fakat hepsi değil) aquaporin-2 ( AQP2 ) geninin mutasyonları neden olur.

NDI semptomları böbreklerin suyu yeniden emememesinden kaynaklanır. Vücuttaki su normalde böbreklerden akar ve burada nefron adı verilen ve su içeren idrarı ve atık ürünleri toplayan boru şeklindeki filtreler adı verilen yapılar aracılığıyla yeniden emilir. Su filtrelenir ve sonunda vücuda geri verilir. Tutulan su miktarı, antidiüretik hormon arginin vazopressin tarafından belirlenir. Bu hormon, vazopressin-2 reseptörü (V2R) adı verilen nefron hücrelerini kaplayan bir protein ile çalışır. V2R proteini vücuttaki vazopressini tanır. Vazopressin ve V2R’ler, böbreklerin su alımını yöneten karmaşık bir kimyasal süreci başlatmak için birbirine bağlanır. Bu sürecin bir parçası olarak, aquaporin-2 (AQP2) olarak bilinen başka bir protein, suyun hücre zarından geçtiği bir geçiş yolu veya su kanalı olarak hizmet etmek üzere aktive edilir.

V2R proteini , bu bozukluğun X’e bağlı formuna sahip bireylerde anormal olan AVPR2 geni tarafından kodlanır. Anormal bir AVPR2 geni, hücreler içinde (hücre içi) sıkışıp kalan ve hücre yüzeyine ulaşmayan anormal V2R’lere neden olur. Birkaç anormal V2R hücre yüzeyine ulaşır ancak vazopressini tanımaz veya ona bağlanmaz, böylece suyun uygun şekilde yeniden emilmesini engeller.

Otozomal resesif veya dominant NDI’li bireylerde genellikle su kanalı proteini aquaporin-2’yi kodlayan AQP2 geninde varyantlar bulunur. Anormal bir AQP2 geni anormal aquaporin-2 ile sonuçlanır. Anormal aquaporin-2 proteinleri, hücre zarlarından yeterli suyun geçmesini engelleyen anormal su kanallarına neden olur. Böbrekler suyu gerektiği gibi yeniden emmezse, sık idrara çıkma nedeniyle su kaybedilir. NDI’lı bireylerin idrarı seyreltik veya zayıftır, bu da idrarda çok fazla su olduğu anlamına gelir.

Özellikle aşırı idrara çıkma ve aşırı susama gibi karakteristik bulguların tanımlanmasına dayanarak NDI tanısından şüphelenilebilir. Tanıyı doğrulamak için kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı hasta ve aile öyküsü ve çeşitli özel testler kullanılabilir. Poliüri ve polidipsi ile başvuran çocuklarda ve yetişkinlerde NDI’den şüphelenilebilir. V2R veya AQP2 genlerindeki varyantları aramak için genetik test yapılabilir.

NDI tedavisi her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, böbrek uzmanları (nefrologlar), endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin, bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Tedavinin temel dayanağı uygun sıvı alımının sağlanması ve idrar çıkışının azaltılmasıdır. Spesifik tedaviler arasında diyet değişiklikleri ve bazı ilaçların uygulanması yer alır. Dehidrasyonu önlemek için NDI’li bireyler için yeterli su alımı önemlidir. Bebekler periyodik su ikramına ihtiyaç duyabilir. Çocuk idrar çıkışına yetecek kadar su tüketemiyorsa mideye veya bağırsağa bir beslenme tüpü yerleştirilmesi gerekebilir.

Çocuklar, ebeveynler ve yetişkinler, etkilenen bireylerin içme suyu ve tuvalet imkanlarına erişimini sağlamak için önlem almalıdır. Ağır uyuyanların gece su içmek ve idrara çıkmak için uyandırılması gerekebilir. Ebeveynler, çocukları için uygun hükümlerin mevcut olduğundan emin olmak için okul yetkilileri ve öğretmenlerle birlikte çalışmalıdır. Etkilenen kişilerin, NDI’ya sahip olduklarını gösteren doktor uyarı bileziği veya benzer bir kimlik belgesi takmaları teşvik ediliyor.

İdrar çıkışını azaltmak için diyet değişiklikleri ve ilaç tedavisi kullanılır. NDI’li bireyler, sodyumun su kaybına katkıda bulunması nedeniyle çok düşük sodyumlu bir diyete (0,5 g/gün) yerleştirilebilir. İdrarla ne kadar suyun atıldığını etkileyen ilaçlar (diüretikler) de kullanılabilir. Hidroklortiyazid veya klorotiazid içeren diüretikler, böbrekler tarafından emilen tuz miktarını inhibe ederek su kaybını azaltır. 

Bu ilaçlar tek başına veya indometasin veya amilorid gibi diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir. İndometasin, idrar konsantrasyonunu artırabilen ve idrar çıkışını azaltabilen, steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaçtır (NSAID). Tek başına da kullanılabilen indometazin, gastrointestinal kanama gibi olumsuz yan etkilerle ilişkilendirilebilir. Amilorid, vücudun hidroklortiyazid tedavisiyle düşebilecek potasyum seviyelerini korumasına yardımcı olan bir diüretiktir.

Edinilmiş NDI’li bireylerde altta yatan nedeni tedavi etmek (örn. metabolik dengesizlikleri düzeltmek veya ilaç kullanımını bırakmak) böbreğin vazopressine karşı direncini tersine çevirebilir. Ancak bu geri dönüş haftalar alabilir. Lityum gibi ilaçların kullanımından kaynaklanan bazı durumlarda böbreklerin vazopressine tekrar tepki vermesi yıllar alabilir veya geri dönüşü olmayan bir hale gelebilir.

Ameliyat öncesi bir süre yiyecek veya içecek gerektirmeyen bir ameliyat geçiren NDI’li kişiler doktorlarına danışmalıdır. Etkilenen bireyler ameliyattan önce ve/veya ameliyat sırasında genellikle IV yoluyla uygun hidrasyona ihtiyaç duyacaktır. Hastalığın kalıtsal formlarını taşıyan etkilenen bireylere ve ailelerine genetik danışmanlık önerilmektedir. Diğer tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.