Kalıtsal Hemorajik Telanjiektazi Nedir? Bilinmesi Gereken Her Şey

Kalıtsal hemorajik telanjiyektazi (HHT veya Osler-Weber-Rendu sendromu), çeşitli kan damarlarında malformasyonlar (vasküler displazi) ile karakterize edilen, potansiyel olarak kanamaya (kanama) ve kanın şantına neden olan kalıtsal bir hastalıktır. 

Haber Merkezi / Kronik burun kanamaları genellikle ilk işarettir ve çeşitli kan damarlarındaki malformasyonlar akciğerleri, beyni, omuriliği ve karaciğeri etkileyen anormalliklerle sonuçlanabilir. Yaşam kalitesini artırmak ve yaşamı tehdit eden komplikasyonları önlemek amacıyla HHT’nin çeşitli özelliklerine yönelik çeşitli tedaviler mevcuttur. Uygun tedavi ile HHT’li bireyler normale yakın bir yaşam beklentisi bekleyebilirler. HHT otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır.

HHT ile ilişkili semptomlar kişiden kişiye değişir. Hastalık ifadesindeki (fenotip) farklılıklar kısmen HHT’de mutasyona uğrayan spesifik geni yansıtır. Fenotipik penetrasyon yaşa bağlıdır ve yaklaşık %90’ı 40-45 yaşlarına kadar belirti veya semptom gösterir. Bazı kişiler bebeklik veya erken çocukluk döneminde semptomlar yaşayabilir; diğerleri otuzlu, kırklı yaşlarına veya daha sonraki yaşlara kadar çok az belirti veya semptom gösterebilir.

Birçok hastada HHT’nin ilk belirgin semptomu burun kanamasıdır (burun kanaması). Tekrarlayan burun kanamaları bebeklik döneminde ortaya çıksa da çoğunlukla ergenlik döneminde başlar. Etkilenen kişilerin yaklaşık %90’ında tekrarlayan burun kanamaları meydana gelir. Burun kanamaları, burnun içini kaplayan mukoza zarlarında küçük, hassas damar malformasyonlarının (telanjiektaziler) oluşması nedeniyle oluşur. Telenjiektazlar, arteriyoller ve venüller arasında kılcal damarların gelişmemesi durumunda ortaya çıkar ve çoğunlukla deriyi ve mukoza zarlarını etkiler. Dil, dudaklar, yüz, kulaklar ve parmaklar en sık etkilenen alanlardır. Telenjiektaziler bebeklik dönemi de dahil olmak üzere her yaşta gelişebilir, ancak genellikle ergenlik döneminde ve sonrasında belirgin hale gelir.

Telanjiektaziler ayrıca gastrointestinal sistemde de meydana gelir. Yaklaşık %25-30’unu etkileyen gastrointestinal kanama (hemoraji), genellikle yaşamın dördüncü dekadına veya daha sonrasına kadar ortaya çıkmaz. Gastrointestinal kanaması olan etkilenen kişiler, bazen siyah ve katran gibi (melena) koyu renkli dışkıları fark edebilirler, ancak nadiren dışkılarında kırmızı kan (hematokezya) veya kusmuk (hematemez) görülür. Genellikle kan kaybı anemiye yol açsa bile hasta tarafından fark edilmez.

Kanama atakları yaşla birlikte daha şiddetli hale geldiğinden, genellikle kanda kronik olarak düşük demir seviyelerine ve sonunda düşük kırmızı kan hücresi sayısına (anemi) yol açar. Anemi göğüs ağrısına, nefes darlığına ve/veya yorgunluğa neden olabilir. Gastrointestinal kanama genellikle yavaş, kronik ve aralıklı olabilir; aneminin başlangıcına kadar çok az fark edilebilir semptom vardır.

HHT’li birçok kişide arteriyovenöz malformasyonlar (AVM’ler) gelişir. Telenjiektazilere göre daha büyük kalibreli kan damarları arasındaki doğrudan bağlantılar olan AVM’ler en sık akciğerleri, beyni, omuriliği ve karaciğeri etkiler. Son yıllarda AVM’nin pankreas, böbrekler ve diğer organlarda da görüldüğü ancak bu bölgelerde nadiren komplikasyona neden olduğu görülmüştür.

Pulmoner AVM’ler (PAVM), HHT’li bireylerin yaklaşık %50’sinde görülür ve sıklıkla asemptomatiktir. Bununla birlikte, yorgunluk, nefes almada zorluk (nefes darlığı), öksürme atakları (hemoptizi), baş ağrıları, kanda dolaşan oksijen seviyesinin düşük olması (siyanoz) ve/veya anormal şekilde artması nedeniyle ciltte anormal mavimsi renk değişikliği ile sonuçlanabilir. kandaki kırmızı hücrelerin seviyeleri (polisitemi). Kan pıhtılarının veya bakterilerin PAVM’den geçmesi nedeniyle beyin apsesi ve felç gibi ciddi nörolojik komplikasyonlar ortaya çıkabilir.

Beynin AVM’leri HHT’li bireylerin yaklaşık %10’unda meydana gelir ve baş ağrısı, baş dönmesi (vertigo) ve nöbetlerle sonuçlanabilir. Nadir durumlarda beyinde AVM bulunan bireylerde çift görme (diplopi) gibi görme ve işitme sorunları yaşanabilir. Ancak genellikle kanamalı bir olay öncesinde asemptomatiktirler. Omuriliği etkileyen AVM’ler (HHT’li hastaların yaklaşık %1’i) daha az yaygındır ve sırtta ağrıya ve/veya kol ve bacaklarda his veya fonksiyon kaybına neden olabilir.

HHT’li bireylerin %75’e kadarında karaciğer vasküler malformasyonları görülür. Çoğu durumda asemptomatik kalırlar, ancak zamanla %10-20’sinde karaciğer veya kalp yetmezliği gelişebilir. İnsanlarda mide-bağırsak yolundan karaciğer yoluyla kalbe geri kan taşıyan damarlarda yüksek tansiyon (portal hipertansiyon) ve safra kanallarında anormallikler (safra hastalığı) görülebilir. Safra kanalları, safranın karaciğerden ince bağırsağın ilk bölümüne geçtiği dar tüplerdir. Genişleyen kan damarlarının safra kanallarına yaptığı baskı, safranın ince bağırsağa akamaması, bunun yerine karaciğerde sıkışıp kalması, cildin ve göz aklarının sararmasına (sarılık) neden olabilir.

Kanın karaciğer AVM’sinden geçişi karaciğerde aşırı kan akışına neden olabilir. Zamanla, vücudun geri kalanına giden normal kan akışına ek olarak, karaciğerdeki ekstra kan akışını telafi etmek için kalbin daha fazla çalışmaya zorlanması nedeniyle yüksek debili kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.

HHT’ye beş farklı gendeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Henüz keşfedilmemiş daha fazla gen olması muhtemeldir.

ENG genindeki mutasyonlar ve ürettiği proteindeki (endoglin) anormallikler HHT-1 ile sonuçlanır. Endoglin, kan damarlarının içini kaplayan hücrelerin yüzeyinde bulunur. Bilim adamları, endoglinin dönüştürücü büyüme faktörü-beta’ya (TGF-ß) bağlandığına inanıyor. Endoglin eksikliği olan farelerde kan damarları olgunlaşmaz ve damar düz kas gelişiminde başarısızlık meydana gelir.

Aktivin reseptörü benzeri kinaz 1 (ACVRL1) genindeki mutasyonlar ve kodlayan proteindeki (ALK1) anormallikler HHT-2 ile sonuçlanır. Bu gende mutasyon olan kişiler, karaciğer yetmezliği ve kalbin sağ tarafında yüksek basınç (pulmoner hipertansiyon) gibi karaciğer AVM’lerinden kaynaklanan komplikasyonlara daha yatkındır.

HHT’li bireylerin yaklaşık %1-2’sinde, HHT ve JPHT (veya JPHHT) örtüşme sendromu olarak bilinen, gastrointestinal sistemdeki polipleri içeren bir bozukluk olan juvenil polipozisin bir kombinasyonu vardır. Bu tip HHT’ye SMAD4 genindeki mutasyonlar neden olur .

BMPR9 ve RASA1 genlerindeki mutasyonlar, atipik telanjiektaziler (kütanöz kılcal damar malformasyonlarına benzer), hafif burun kanamaları ve tipik olarak beyinde ve yumuşak dokuda AVM’ler dahil olmak üzere HHT ile fenotipik örtüşmeyi paylaşan sendromlar üretir. Bu sendromların gerçekten HHT mi yoksa sadece HHT benzeri mi olduğu tartışmalıdır.

RASA1 haricinde , HHT’ye neden olan genler, sinyalleşmenin TGF-ß/BMP (kemik morfojenik proteini için) üst ailesinde yer alan proteinleri kodlar. Bu protein grubu, hücrenin hayatta kalması, çoğalması ve farklılaşması gibi birçok hücresel fonksiyonun düzenlenmesine yardımcı olur. Arızalı sinyalleme ile kan damarlarının hücre oluşumu (anjiyogenez) kusurludur ve HHT’nin klinik özelliklerine neden olur.

HHT otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Nadir durumlarda, bozukluk spontan bir genetik değişimin (yani yeni mutasyonun) sonucu olarak rastgele ortaya çıkar. HHT’li bir ailede etkilenen tüm akrabalar aynı mutasyona sahip olacaktır. Bununla birlikte, farklı ailelerde neden olan mutasyon genellikle farklıdır; HHT’ye neden olduğu bilinen beş gende 900’den fazla farklı mutasyon bulunur.

Baskın bozukluklarda, hastalığa neden olmak için hastalık geninin yalnızca tek bir kopyası (anneden veya babadan alınan) yeterlidir. Bozukluğun etkilenen ebeveynden çocuğa geçme riski her hamilelik için yüzde 50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

HHT tanısı ayrıntılı bir hasta ve aile geçmişine, kapsamlı bir klinik muayeneye ve organlardaki karakteristik bulguları tanımlamak için yapılan görüntüleme çalışmalarına dayanarak konur. HHT konusunda uluslararası bir uzman grubu, HHT için teşhis kriterlerini oluşturdu. Dört kriter şunlardır: tekrarlayan spontan burun kanamaları; karakteristik lokasyonlarda çoklu telanjiektazların varlığı; dahili (visseral) telanjiektazilerin veya AVM’lerin varlığı; ve ailede kesin HHT öyküsü. Dört kriterden en az üçünün mevcut olması durumunda tanı kesindir.

ENG , ACVRL1 , SMAD4 , RASA1 veya  BMPR9 genlerinde mutasyon olup olmadığını belirlemek için moleküler genetik testler mevcuttur  . Bu test, mutasyonu bilinen etkilenmiş bir ebeveynin çocukları için özellikle önemlidir çünkü her çocuğun HHT mutasyonunu kalıtsal olarak alma şansı %50’dir ancak belirtiler gösteremeyecek kadar genç olabilir. Anormal gen taşıdığı tespit edilen kişiler için uygun tarama ve tedavi, gerekirse daha erken başlayabilir. Genetik test, kesin HHT için klinik kriterleri karşılayan kişilerin yaklaşık %90’ındaki mutasyonu tespit edecektir.

HHT’nin tedavisi, her bireyde mevcut olan spesifik semptomların yanı sıra teşhis edilmemiş AVM’lerin gözetimine yöneliktir. Burun kanaması olan tüm hastalar, burun kanamasını önlemek için Vazelin, salin spreyi veya diğer ürünler gibi bir tür burun kayganlaştırıcı kullanmalıdır. Sert üfleme, çarpma ya da koparma gibi burun travmalarından kaçınılmalıdır. 

Konservatif önlemler yetersizse, oral traneksamik asit veya lazer, bipolar koter, koblasyon veya skleroterapi kullanılarak cerrahi ablasyon düşünülmelidir. Traneksamik asit, iki randomize klinik çalışmada faydalı olduğu gösterilen bir antifibrinolitik ajandır ve hastaların yaklaşık %50’sine yardımcı olduğu görülmektedir. Cerrahi ablasyon en iyi şekilde HHT konusunda deneyimli bir uzman (rinolog) tarafından gerçekleştirilir ve genellikle >%90 etkilidir ancak fayda genellikle 3-12 ay sonra azalır. 

Nemlendirme, traneksamik asit ve ablatif önlemlerin başarısız olduğu hastalar için sistemik antianjiyogenik ajanlar düşünülmelidir (aşağıdaki Araştırma Tedavileri bölümüne bakınız). Hastanın nazal kan kaybından ileri derecede anemik kalması durumunda, nazal kapatma ve deri grefti gibi daha agresif cerrahi tedaviler mümkündür.

Küçük PAVM’li hastalar bile diş eti çizgisinin altındaki diş prosedürlerinden, diş hijyeninden ve rektal cerrahi gibi potansiyel olarak steril olmayan ameliyatlardan önce antibiyotik profilaksisi almalıdır. Küçük PAVM ayrıca hastaya bağlı olarak her 5-10 yılda bir BT taraması veya kontrast ekokardiyografi ile büyüme açısından izlenmelidir. Besleyici arter çapı >2-3 mm olan PAVM’li hastalar için genellikle sarmal veya tıkaçlarla transkateter embolizasyon tedavisi önerilmektedir.

Beyin AVM’leri genellikle cerrahi olarak çıkarılması, embolizasyon veya etkilenen bölgenin odaklanmış radyasyon (gamma bıçağı) ile tedavisi ile tedavi edilir. Bu tür bir tedavi genellikle bir HHT merkezinde veya beyin damar malformasyonları konusunda uzmanlığa sahip başka bir merkezde sağlanmalıdır.

Komplikasyon riski nedeniyle, karaciğeri etkileyen AVM’lerin tedavisi genellikle yalnızca kişide semptomatik karaciğer yetmezliği veya yüksek debili kalp yetmezliği varsa yapılır. Kalp yetmezliğinin birinci basamak tedavisi diüretikleri ve varsa anemi ve atriyal fibrilasyonun düzeltilmesini içerir. Dirençli vakalarda karaciğer nakli veya intravenöz bevacizumab düşünülebilir, ancak şu anda optimal seçim tartışmalıdır.

Gastrointestinal sistemde kanamalı AVM’leri olan hastalar için, özellikle de anemi ile ilişkiliyse, koterle endoskopi genellikle ilk basamak tedavidir, ancak dikkatli kullanılmalıdır. Kalıcı kanama ve/veya anemi için traneksamik asit veya intravenöz bevacizumab gibi antianjiyojenik ajanlar düşünülmelidir.

HHT ile ilişkili burun veya gastrointestinal kanamaya sekonder anemiyi tedavi etmek için oral veya infüzyon yoluyla agresif demir replasman tedavisi kullanılmalıdır. Sık demir infüzyonları ve diğer tedaviler hedef hemoglobine (çoğu hasta için genellikle >7 g/dl) ulaşmada başarılı olmazsa, kan nakli son çaredir.