Gitelman Sendromu Nedir? Belirtileri, Nedenleri, Teşhisi, Tedavisi

Ailesel hipokalemi-hipomagnezemi olarak da bilinen Gitelman sendromu, böbrek fonksiyonunda spesifik bir bozukluğun olduğu nadir bir genetik hastalıktır. Bu kusur böbreğin tuzu yeniden emme yeteneğini bozar ve çeşitli elektrolit konsantrasyonlarında değişikliklere ve ayrıca hücre dışı sıvı hacminin daralmasına neden olur (böylece dehidrasyon semptomlarına neden olur). 

Haber Merkezi / Etkilenen elektrolitler öncelikle mineral iyonları, özellikle potasyum, kalsiyum, magnezyum, sodyum ve klorürdür. Temel olarak Bartter sendromu gibi Gitelman sendromu da tuz kaybına neden olan bir nefropatidir. Bozukluğun semptomları ve ciddiyeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir ve hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Bilinmeyen nedenlerden dolayı semptomların başlangıcı sıklıkla yaşamın ikinci on yılına kadar gecikir. Semptomlar ve ciddiyet aynı ailenin üyeleri arasında bile büyük farklılıklar gösterebilir.

Yaygın semptomlar arasında yorgunluk, kas zayıflığı ve bazen karın ağrısı, mide bulantısı ve kusma gibi mide-bağırsak sorunlarının eşlik ettiği kas krampları sayılabilir. Bazı bireylerin sık sık idrara çıkmaları gerekebilir ve çok miktarda idrar (poliüri) çıkarabilirler. Bu semptom, dehidrasyon karşısında idrarın tam olarak konsantre edilememesinin sonucudur. Gitelman sendromu vakalarının çoğuna SLC12A3 genindeki mutasyonlar neden olur ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Gitelman sendromu genellikle geç çocukluktan (genellikle altı yaş üstü) erken yetişkinliğe kadar her yerde ortaya çıkar. Bozukluk aynı ailedeki bireyler arasında bile oldukça değişkendir. Bazı insanlar herhangi bir semptom geliştirmez (asemptomatik), bazıları ise yaşam kalitelerini etkileyebilecek kronik sorunlar geliştirebilir.

Kas zayıflığı, spazmlar ve kramplar meydana gelebilir ve genellikle Gitelman sendromunda ilgili Bartter sendromundan daha yaygındır. Etkilenen bireylerde yorgunluk, baş dönmesi, bayılma (düşük tansiyon nedeniyle), kas zayıflığı, kas ağrıları, kramplar ve spazmlar yaşanabilir. Etkilenen bireyler ayrıca tetani adı verilen spesifik bir kramp spazmı da yaşayabilirler. Tetani, belirli kaslarda, özellikle de el ve ayaklarda, kollarda, bacaklarda ve/veya yüzde kramp spazmları ile kendini gösterir. Anksiyete dönemlerinde hiperventilasyon tetaniyi tetikleyebilir.

Semptomatik ataklara karın ağrısı, kusma, ishal veya kabızlık ve ateş de eşlik edebilir. Gitelman sendromlu bir hastada kusma veya ishal, hipokaleminin nedeni olarak yanlış yeme bozukluğu veya katartik suistimal tanısına yol açabilir. Gitelman veya Bartter sendromlu bir hastayı yanlışlıkla bu davranışlarla suçlamak, güven kaybına neden olabileceği gibi olumsuz psikolojik ve duygusal sonuçlara da neden olabilir. 

Üriner klorürün ölçümü Gitelman sendromunu (yüksek idrar klorürü) GI sıvı kayıplarından kaynaklanan hipokalemiden ayırmaya yardımcı olacaktır. (idrar klorür < 10 meQ/L). Nöbetler de meydana gelebilir ve bazı kişilerde tıbbi yardıma başvurmanın ilk nedeni bu olabilir. Uyuşma veya karıncalanma ile karakterize edilen yüzde his veya his kaybı (yüz parestezisi) yaygındır. Daha az sıklıkla karıncalanma veya uyuşma elleri etkileyebilir. Yorgunluğun şiddeti büyük ölçüde değişebilir. Bazı kişiler günlük aktivitelerini engelleyecek derecede ciddi şekilde yorulurlar; diğer kişiler yorgunluğu asla belirli bir semptom olarak bildirmezler.

Etkilenen bireyler aşırı susama (polidipsi) ve geceleri aşırı idrara çıkma (noktüri) dahil olmak üzere sık idrara çıkma ihtiyacı (poliüri) yaşayabilir veya yaşamayabilir. Bu belirtiler ortaya çıktığında genellikle hafiftir. Kan basıncı genel popülasyonla karşılaştırıldığında anormal derecede düşük (hipotansiyon) olabilir. Etkilenen bireyler genellikle tuz veya yüksek tuzlu yiyecekler ister. Tuz isteği sıklıkla çocuklukta başlar ve doğru tanı koymaya yardımcı olur.

Etkilenen bazı yetişkinlerde, eklemlerde kalsiyum birikmesiyle karakterize edilen bir durum olan kondrokalsinoz gelişir. Gelişiminin hipomagnezemiye bağlı olduğu düşünülmektedir. Etkilenen eklemler şişebilir, hassaslaşabilir, kızarabilir ve dokunulduğunda sıcak olabilir. Bazı bireylerde gelişen tek semptom kondrokalsinoz ve komplikasyonlarıdır.

Gitelman sendromunun genellikle Bartter sendromunun daha hafif bir varyantı olduğu düşünülür ve semptomlar sıklıkla Bartter sendromu tip 3 (klasik Bartter sendromu) ile örtüşür. Bartter sendromunda renal tuz kaybı Gitelman sendromuna göre daha şiddetlidir ve yaşamın daha erken döneminde başlar. Ancak araştırmacılar nadir durumlarda yenidoğan (yenidoğan) döneminde daha ciddi komplikasyonların ortaya çıkabileceğini tespit etmişlerdir. 

Bu vakalarda, etkilenen bebeklerde şiddetli hipokalemi ve hipomagnezemi görülür; bunlar idrara çıkma ihtiyacının artması ve büyük miktarda idrar kaçırma (poliüri), kas tonusunun azalması (hipotoni), kas spazmları, büyüme gecikmeleri ve büyümede başarısızlıkla ilişkilendirilebilir. ve yaşa ve cinsiyete bağlı olarak beklendiği gibi kilo almak (gelişmede başarısızlık). Daha erken başlangıçlı, daha ciddi vakalar erkek bebeklerde kız bebeklere göre daha sık meydana gelmiştir.

Önemli elektrolit dengesizlikleri yaşayan etkilenen bireylerde düzensiz kalp atışları (kardiyak aritmiler) gelişebilir. Nadir de olsa, tedavi edilmezse bu kardiyak aritmiler potansiyel olarak ilerleyerek ani kalp durmasına ve potansiyel olarak ani ölüme neden olabilir. Bu kardiyak sorunlar, uzun QT aralığından kaynaklanır. QT aralığı elektrokardiyogramda ölçülür ve eğer uzarsa, kalp kasının atımlar arasında yeniden şarj edilmesinin normalden daha uzun sürdüğünü gösterir.

Etkilenen bazı bireylerde, kas hücrelerinin toksik içeriğinin vücut sıvılarına salınmasına (rabdomiyoliz) neden olan kas dokusunun parçalanması gelişebilir. Rabdomiyoliz böbreklere zarar verebilecek ciddi bir durumdur. Tıbbi literatürde ek semptomlar da rapor edilmiştir ancak oldukça nadirdir. Bu semptomlar arasında bulanık görme, vertigo ve istemli hareketleri koordine etme yeteneğinin bozulması (ataksi) yer alır. Yale’den yapılan bir çalışma Gitelman ve Bartter sendromunun yaşam kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir.

Gitelman sendromlu bir dizi birey üzerinde yapılan bir çalışmada (Berry ve ark. 2013), etkilenen bireylerin yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde (ortalama 55 yaş) anormal derecede yüksek tansiyon (hipertansiyon) geliştirebilecekleri belirlenmiştir. Bu, yaşamın erken dönemlerinde düşük tansiyona neden olabilen tuz israfı bozukluğunda mantığa aykırıdır. 

Hipertansiyon gelişiminin kesin nedeni bilinmemektedir, ancak renin ve aldosteron düzeylerine uzun süre maruz kalmayla ilişkili olabilir (aşağıdaki Nedenler bölümüne bakın) ve genellikle hipertansiyon için geleneksel risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkar. Bazı kadınlar hamilelik sırasında ciddi potasyum kaybı yaşamıştır ve daha fazla potasyum ve magnezyum takviyesine ihtiyaç duymuşlardır.

Gitelman sendromu vakalarının çoğuna SLC12A3 genindeki mutasyonlar neden olur . Az sayıda vakada CLCNKB genindeki mutasyonlar bozukluğa neden olur. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir gende mutasyon meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz, mevcut olmayabilir veya tübül membranına düzgün şekilde yerleştirilmemiş olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak bu, vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. Gitelman sendromu durumunda, kusurlu protein yapısı, filtrelenmiş sodyum ve klorürün geri kazanılamaması (kanalopati) neden olur. Daha şiddetli tuz israfı, Bartter sendromunda farklı bir kanaldaki kusurdan kaynaklanır.

Genetik hastalıklar, anne ve babadan alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özelliğe ait genlerin birleşimiyle belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras almasıyla ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir de hastalık geni alırsa, kişi hastalığın taşıyıcısı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermeyecektir. Taşıyıcı olan iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve dolayısıyla etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Anne-baba gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her gebelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve söz konusu özellik açısından genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Gitelman sendromu vakalarının çoğuna neden olan SLC12A3 geni, tiyazide duyarlı NaCl ortak taşıyıcısı (NCC) olarak bilinen ve tuzların böbrekteki iyon kanalları yoluyla taşınmasına yardımcı olan bir protein üretir (kodlar). Hücre zarlarındaki gözenekler olan iyon kanalları, böbreklerin belirli yapılarında, potasyum ve sodyum iyonları gibi elektrolitleri içeren, iyon adı verilen elektrik yüklü parçacıkların hareketini düzenler. Bu gendeki mutasyonlar, elektrolitleri iyon kanalları aracılığıyla taşıyan NCC proteininin anormal işleyişine neden olur.

Tübüler membrandaki bu anormal işleyiş veya kanal başlangıcı, sodyum ve klorürün (tuz) distal renal tübülden yeniden emilmesini (geri kazanılmasını) önler. Bu durum tuz ve su israfına (negatif denge) neden olur ve hacim azalmasına (dehidrasyon) neden olur. Böbrek, renin anjiyotensin aldosteron sistemini (RAAS) aktive ederek dehidrasyonu hafifletmeye çalışır. Hipokalemi RAAS aktivasyonunun olumsuz sonucudur. Çünkü tuz dengesi hiçbir zaman tam olarak sağlanamaz; Gitelman sendromundaki hipokalemi ancak nadiren düzeltilebilir.

İnsan böbreği, glomerüllerdeki seçici filtrasyon yoluyla her gün 180 litre serumu filtreler. Bu glomerüler filtratın 1-1,5 litresi dışında tümü, distal kıvrımlı tübül (Gitelman sendromunda anormal şekilde işlev gören) ve kalın çıkan kol (Bartter sendromunda anormal şekilde işlev görür) dahil olmak üzere böbrek tübülleri tarafından seçici olarak geri kazanılır. Her iki anormallik de tuz israfına ve dolayısıyla dehidrasyona bağlı semptomların yanı sıra ikincil elektrolit bozukluklarına (hipokalemi ve hipomagnezemi) bağlı semptomlara neden olur.

Gitelman sendromunun tanısı, karakteristik semptomların tanımlanmasına, ayrıntılı hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve çeşitli özel testlere dayanır. Hipokaleminin ve metabolik alkalozun daha yaygın diğer nedenleri dışlandıktan sonra tanıdan şüphelenilebilir.

Gitelman sendromunun tedavisi her bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları veya genel dahiliye uzmanları, böbrek uzmanları (nefrologlar veya pediatrik nefrologlar), kardiyologlar, sosyal hizmet uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Bu nadir bir hastalık olduğundan, iyi eğitimli özel muayenehaneler veya akademik nefrologlar bile bu hastalığı teşhis etme veya tedavi etme konusunda çok az deneyime sahip olabilir.

Semptom geliştirmeyen (asemptomatik) bireylerin sıklıkla tedaviye ihtiyacı yoktur ancak yılda bir veya iki kez ayaktan takip yaptırmaları önerilir. GI hastalığından dolayı kusma veya ishal yaşamaları durumunda hızla susuz kalmaya eğilimli olacaklarının farkında olmalıdırlar. Bu hastalıklar sırasında salin ve intravenöz potasyum takviyesine ihtiyaç duyabilirler. Gitelman sendromlu tüm bireylerin yüksek sodyum klorür ilaveli bir diyete uymaları teşvik edilir. Diyetteki potasyum da yüksek olmalıdır. Kurutulmuş meyve mükemmel bir ek potasyum kaynağıdır. Böyle bir diyet, mide zarını tahriş eden potasyum klorür takviyelerine maruz kalmanın azaltılmasına yardımcı olabilir. Bu patentler asla ACE inhibitörleri veya ARB’lerle tedavi edilmemelidir.

Gitelman sendromunun tedavisi yoktur. Etkilenen bireyler için tedavinin temel dayanağı, oral potasyum ve magnezyum takviyeleri ile birlikte yüksek tuzlu bir diyettir. Kurutulmuş meyve gibi potasyum açısından zengin besinler faydalıdır. Tek büyük dozlardaki magnezyum takviyeleri ishale neden olur ve bundan kaçınılmalıdır. Hipokalemiyi ve hacim azalması semptomlarını kötüleştirebilecek magnezyum ilişkili ishalden kaçınmak için magnezyum takviyeleri küçük sıklıkta (günde 4-6 kez) alınmalıdır.

 Birçok kişi için ömür boyu günlük magnezyum takviyesi önerilir. Bazı durumlarda şiddetli kas krampları sırasında intravenöz olarak magnezyum verilmiştir. Genel olarak tedavinin amacı, elektrolit anormalliklerinin normalleştirilmesinden ziyade her zaman semptomların hafifletilmesi olmalıdır. Enfeksiyon ve tromboz riski nedeniyle santral kateterlerden vazgeçilmelidir.

Etkilenen bazı kişiler, spironolakton, eplerenon veya amilorid gibi potasyum tutucu diüretikler olarak bilinen ilaçları alabilir. Bu ilaçlar potasyum atılımını koruyan hafif diüretiklerdir. Bu ajanlar hipokalemiyi iyileştirirken nadiren serum potasyum konsantrasyonlarını normalleştirirler. Tedavinin amacı laboratuvar anormalliklerini normalleştirmek değil, semptomları iyileştirmektir. Kondrokalsinoz semptomlara neden olduğunda magnezyum, ağrı kesici ilaçlar ve/veya ibuprofen gibi steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) takviyesi faydalı olabilir.

İndometasin olarak bilinen spesifik bir nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAID), Gitelman sendromu olan bazı bebek ve çocukların tedavisinde kullanılmıştır. Bu ilaç genellikle Bartter sendromlu bireyleri tedavi etmek için kullanılır, ancak Gitelman sendromunda, özellikle de bozukluğun ciddi, erken başlangıçlı formlarındaki büyüme eksikliğini tedavi etmek için daha sık kullanılmaktadır.

Etkilenen bireylere, kardiyak aritmi risk faktörlerini taramak için kalp muayenesi yapılması teşvik edilebilir. QT aralığı uzamış kişiler, QT aralığını uzatan ilaçlardan kaçınmalıdır. Bu tür ilaçların bir listesi için Ani Aritmi Ölüm Sendromları Vakfı ile iletişime geçin.

Son olarak, 1966 yılında Hillel Gitelman ve Chapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesi’nden arkadaşları tarafından Gitelman sendromlu iki hastayla ilgili ilk rapor, böbreğin tuzu işlemesinin yalnızca nadir görülen genetik hastalıklarda değil, daha da önemlisi genetik hastalıklarda da rolünü anlamanın kapısını açtı. Dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen yüksek tansiyon. Dr. Gitelman, iyi çalışılmış bir yetim hastalığının, gözlerimizi daha geniş çaplı sağlık sorunlarına açabileceğini gösterdi.